作者:约翰·休伊特
（同organic）有机 信用:CC0公共领域 NAD，或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，可能不需要介绍
与它的主要替代物NADH、NADP和NADPH一起，我们的吡啶基核苷酸私人套件在全身大约400个酶促反应中充当氢化物供体
除了这些标志性的脱氢酶、羟化酶和还原酶反应，更大的NAD生态系统的其他成员在受体信号通路中发挥作用
此外，主链NAD骨架本身被广泛应用于DNA修复，并作为不同细胞器中许多其他重要分子的附加物被直接消耗
NAD的前体和衍生物现在装饰着各地药店和超市的货架
这些物种不仅包括经典的烟酸(维生素B3)，还包括其他形式，通常简称为钠、钠、NMN或天然橡胶
但是这些分子到底是什么，如果有的话，它们实际上能为我们做什么？ NAD在全身的浓度反映了合成、消耗、运输和转化之间的微妙平衡
虽然在肝脏或肾脏等器官中，NAD是由烟酸通过所谓的Preiss-Handler途径从头产生的，但许多其他组织，如神经系统，依赖于使用烟酰胺的补救途径。
一个神经元的许多遥远的突触位置的适当的一团NAD的分布是由活动的线粒体保证的
虽然NAD已被研究了近100年，但直到今年9月，将NAD泵入线粒体的特定转运体SLC25A51的身份才被正式发现
NAD是通过至少三种不同的酶消耗的:聚腺苷二磷酸核糖聚合酶、依赖NAD的脱乙酰酶和nada酶如CD38
后一种分子，CD38，是最近在《自然代谢》杂志上大张旗鼓发表的一系列论文的主题
从以前的发现中得到一个提示，即随着年龄的增长，NAD显著减少，CD38增加，这些研究能够共同将这两个过程联系在一起，形成直接的因果关系
第一篇论文，由Chini等人撰写
，表明衰老相关炎症诱导的巨噬细胞CD38表达实际上是年龄相关性NAD减少的原因
从摘要，第二篇论文，由科瓦鲁比亚斯等人
亚拉巴马州
，似乎表现出同样的事情；然而，通常可靠的Sci-Hub在加载该论文时遇到了一些问题
CD38的典型功能传统上被认为是产生一种称为cADPR的NAD的循环衍生物
这种功能隐约让人想起G蛋白受体驱动的环化酶，它将嘌呤核苷酸包裹成环状
此外，当烟酸在酸性条件下存在时，CD38也可以将NADP水解成NAADP
根据你对它的看法，CD38要么在保存NAD方面非常低效，要么在清除NAD方面非常高效
据估计，只需要100个NAD分子就能产生一个cADPR分子
低效率似乎是NAD系统的一个规则，因为研究人员已经确定，从色氨酸中制造一克烟酸，需要大约67毫克的氨基酸
CD38的一个奇怪特征是其无法解释的矛盾膜拓扑
换句话说，大部分酶以ⅱ型膜定向排列，其催化域面向细胞外区室，起着胞外NAD糖水解酶的作用
那么，它似乎是如何控制细胞内NAD水平和细胞内钙储存的呢？答案，由Chini等人提供
亚拉巴马州
它通过细胞外降解NAD前体NMN来短路整个工作
除了第二型CD38，还有第三型，其催化域面向胞质溶胶
细胞质的进入是通过在质膜中具有倒置的取向，或者通过在细胞的膜下系统中持续存在来实现的
第三型CD38是一种非糖基化蛋白质，与第二型的不同之处在于其羧基末端残基不形成二硫键
因此，像M19这样的抗体可以被特异性地识别出来
蛋白质本身通过交联在164和177位发现的另一组半胱氨酸而被激活
一种叫做NADPH-黄递酶4 (Nox4)的NAD家族酶负责这种激活
它产生H2O2，然后促进交联
CD38真的是它被制造出来的恶灵吗？ CD38还有另一种，在某些方面更迷人的细胞功能:它兼职作为细胞间线粒体转移的主要协调者
几年前，斯图亚特·拉什沃思和他的同事发现，白血病(AML)原始细胞能够存活和增殖，方法是通过被称为隧道纳米管的细丝强迫当地骨髓干细胞向它们提供功能性线粒体
急性髓系白血病细胞通过从另一种Nox酶(这次是Nox2)产生可扩散的超氧化物来实现这一点
虽然阻断这种转移似乎是治疗癌症的一种潜在方法，但Nox2抑制剂在临床上并不可用，即使有，阻断关键的Nox信号本身也是致命的。
与此同时，早川等人
亚拉巴马州
发现在体内，星形胶质细胞使用基于CD38的机制将线粒体包装到囊泡中以转移到神经元
这个过程允许神经元度过艰难时期，特别是中风
所以也许CD38不全是坏的
换句话说，就像皮质醇一样，当在特定位置被要求达到过高水平时，它有时可能会背叛身体，但是一些日常正常功能可能需要一些基线存在
考虑到这些发现，拉什沃思的团队后来发现，他的液态肿瘤血细胞中CD38表达的升高导致了类似的线粒体转移和对这些坏行为者的拯救
多发性骨髓瘤的临床试验正在进行中，以评估CD38抗体的优点，如直接导致细胞凋亡的isatuximab和间接诱导细胞凋亡的daratumumab
上述《自然代谢》文章中的新抗体可能也有价值
但是神经元呢，他们有CD38吗？他们捐献线粒体吗？ 另一个令人惊讶的发现是，在神经元中存在另一种产生cADPR和NAADP的酶，这一发现并没有被忽视
在这种情况下，它不是CD38，而是一种具有完全不同序列的分子
因“含无菌α和犰狳基序”而被称为SARM1，它是Toll样受体家族的保守成员，似乎调节轴突变性
特别令人感兴趣的是，SARM1有一个独特的定位序列，它的目标是线粒体，在那里它与凋亡有关
直到最近，人们还认为神经元只能清除旧的或脆弱的线粒体
通过从轴突中排出耗尽的线粒体，细胞凋亡或其他类型的全身不适大概可以避免
在视网膜神经节细胞中发现了这种外包的有丝分裂，其中线粒体被星形胶质细胞占据，并被发现降解为LAMP1(溶酶体相关蛋白)阳性内含物
然而，最近的研究表明，尽管该领域有许多怀疑者和反对者，但神经元对健康线粒体的利他捐赠确实是一件好事
采用共培养体系，高等
亚拉巴马州
最近表明，星形胶质细胞能够通过从附近的神经元获得健康的增强物来增加其局部线粒体储备的净膜电位
为此，需要CD38或两种所谓的MIRO蛋白中的一种
MIRO蛋白使线粒体适应运动蛋白，运动蛋白沿着细胞骨架丝运输线粒体
作者还表明，这一过程在一种被称为亚历山大病(AxD)的情况下会中断
在AxD中，星形胶质细胞在编码GFAP(胶质纤维酸性蛋白)上有一个错误，这是细胞骨架蛋白中间家族的一员
在正常个体中转移的线粒体在LAMP阳性溶酶体中不降解，并作为新宿主线粒体网络中的高功能成员而存在
这是第一例主要疾病，其病因可以直接追溯到线粒体转移缺陷
许多研究表明，线粒体中的NADH/NAD比率和胞质溶胶中的NADPH/NADP比率是整个细胞的首要状态指标
线粒体转移的加入为解释细胞和器官如何自我适应以保持必需的基于NAD的耐受性提供了许多新的方法
CD38尤其代表了一个有吸引力的新治疗机会，以及对细胞间幕后合作的独特见解
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
