加州大学圣地亚哥分校 四种聚糖构象叠加在静态神经氨酸酶结构上,显示了聚糖的构象可变性,部分阻断了结合位点的进入
打个比方,聚糖是迷你高尔夫球场上的岩石,结合点是洞
聚糖有蓝色、红色、绿色和灰色;结合位点呈紫色和橙色,神经氨酸酶呈青色
该图示被简化以强调聚糖和结合位点之间的关系,显示了一半的神经氨酸酶结构和不到五分之一的聚糖存在于整个研究中
学分:加州大学圣地亚哥分校,克里斯蒂安·塞茨,阿马罗实验室和麦克蒙实验室 对于流感来说,没有“一个洞”的药物治疗方法,但这并不能阻止科学家们试图攻克一个
尤其是因为多达五分之一的美国人感染了流感
据加州大学圣地亚哥分校的研究人员称,据报道,仅在美国,这种疾病每年的医疗费用估计为100亿美元,收入损失为160亿美元
Rommie Amaro和J .正在研究流感病毒背后的科学
化学和生物化学教授安德鲁·麦卡蒙和研究生克里斯蒂安·塞茨
他们与同事洛伦佐·卡萨里诺、罗伯特·科内尼和加里·胡伯一起,研究了多糖——糖分子组——对抗病毒药物与病毒神经氨酸酶结合的影响
神经氨酸酶是一种在流感病毒表面发现的酶,它使病毒能够离开患病的宿主细胞,感染并在新的、以前健康的宿主细胞中复制
聚糖有助于防止大抗体分子与酶结合
发表在《生物物理杂志》上的研究人员的发现可能适用于更广泛的领域——包括导致新冠肺炎的非典病毒
阿玛罗将很快发布她对病毒尖峰蛋白最新研究的新发现
专注于多糖和结合位点 根据科学家的说法,流感神经氨酸酶是美国食品和药物管理局批准的三种流感药物的目标
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但是耐药性和低药效值得更多的药物开发
然而,一般来说,药物开发人员在其开发管道中不包括聚糖
他们知道聚糖的存在,但是他们在设计新药的时候忽略了聚糖,没有这样做的基础,也没有聚糖不影响药物结合的证据
由于他们的重点是聚糖,研究小组认为,相对于神经氨酸酶,在药物设计中测试聚糖的假设是谨慎的
他们的结果表明,他们提出的结合机制有助于阐明多糖和配体结合之间相互作用的复杂性
该研究的第一作者赛茨解释说:“传统上,由于一些技术限制,多糖很难通过实验或理论来研究,而这些限制正开始被解除。”
“由于最近聚糖的‘出现’,我们对它们还有很多要了解
" 为了更好地理解这项特定研究中的聚糖,研究小组创建了流感神经氨酸酶的全原子计算机系统,包括四种不同的聚糖构型和一个无聚糖系统
他们观察到配体与神经氨酸酶主要结合位点的结合率降低了2到8倍。在检查了神经氨酸酶的结合位点后,科学家们注意到药物更喜欢主要结合位点而不是次要结合位点
“就我个人而言,我发现两件事非常令人惊讶
聚糖是灵活的,可以非常靠近药物结合位点,所以我认为聚糖会完全阻断药物结合
然而,我们发现聚糖的作用更像一个屏幕或幕布——东西可以通过,只是需要一点时间,”塞茨说
“其次,流感神经氨酸酶上有两个结合位点;一个是病毒复制周期继续所需的主要(催化)位点,另一个是次要位点,还不清楚
一些先前的研究已经初步得出结论,配体到达二级位点的速度明显快于一级位点
" 与进步齐头并进 塞茨指出,麦卡蒙是第一个对蛋白质进行分子动力学研究的人,这项研究中使用的布朗动力学软件是在他的实验室开发的
此外,阿马罗在分子动力学病毒模拟方面是世界领先的专家,她的病毒研究最近被《纽约时报》报道
塞茨说:“结合这些丰富的知识,我们能够对圣地亚哥的一种全球性疾病获得新的见解。”
这位研究生将这项研究比作迷你高尔夫球场
“我们的目标很明显,就是想把球打进洞里,但在我们的研究中,高尔夫球是一种流感药物,洞是药物杀死病毒必须找到的蛋白质受体
人们经常可以发现果岭上的大石块充当“守门人”,使得球更难进入球洞
在我们的流感类比中,这些岩石是称为聚糖的微小糖类
" 正如场地管理员可以改变洞附近岩石的位置一样,多糖也可以改变蛋白质的位置
因此,研究人员想知道改变聚糖的位置是否会改变流感药物找到目标的难易程度
“首先,我们找到了这些聚糖的共同位置
然而,就像你不会在迷你高尔夫球场上改变岩石的位置,并在宣布更容易或更难之前进行一次推杆一样,我们知道我们必须重复这个过程多次(实际上是6亿次)才能得出一个具有统计学意义的结论
赛茨解释说:“我们研究中的每一条布朗动力学轨迹都代表了我们迷你高尔夫球场上的一次推杆,我们只是简单地测量球是否到达球洞。”
科学家发现,改变聚糖的位置确实使药物更难到达目标,但没有预期的那么多
这意味着药物开发商在设计新的流感小分子药物时不需要考虑多糖——这在以前是不清楚的
塞茨说:“很长一段时间,我认为这不可能是真的,并进行了无数次测试来证明这是错的,但所有这些测试都一致表明,大多数小配体能够避开聚糖并与酶结合。”
“因此,这项工作是帮助改善我们国家和世界每年的人力和经济成本的一小步
这是由我们自己的税收支付的,所以我们每个人都为这一进步做出了微小的贡献
"
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