圣地亚哥州立大学帕德玛·纳加潘 信用:Pixabay/CC0公共域 对于一种不常繁殖的生长缓慢的微生物——结核分枝杆菌，这种导致结核病的病原体长期以来一直困扰着研究人员，它是如何在几周到几个月内如此迅速地对抗生素产生耐药性的
现在，圣地亚哥州立大学的结核病研究人员发现了一条关键线索:答案可能在于表观遗传领域，而不是大多数科学家集中精力的遗传领域
他们的发现有助于推进新的诊断、治疗和疫苗目标
表观遗传学是对基因表达的可遗传变化的研究，它不涉及潜在的脱氧核糖核酸序列的相应变化，这意味着表型发生变化，但基因型没有变化
这只会影响到脱氧核糖核酸的物理结构，通过一个叫做脱氧核糖核酸甲基化的过程，在脱氧核糖核酸分子中加入一个化学“帽”，阻止或促进某些基因的表达
SDSU的研究人员将他们发现的快速反应现象描述为“细胞间镶嵌甲基化”，这是结核分枝杆菌多样化的过程，产生了多个亚群，每个亚群都有自己的表型
虽然抗生素可以杀死许多这种突变亚群，但至少有少数存活下来并产生耐药性
“我们相信这也解释了为什么对一些病人的诊断测试不能预测治疗失败，以及为什么一些病人几个月后带着疾病以一种更具抵抗力的状态重新出现，”SDSU公共卫生学院研究肺部疾病的遗传学和表观遗传学的结核病专家法拉马尔兹·瓦尔法说
这也是为什么许多“治愈”病人肺部的计算机断层扫描显示可能有细菌活动的病变
" 在世界范围内，结核病是十大死亡原因之一
它杀死了1个
根据世界卫生组织的数据，2018年有500万人患病，每年约有1000万人患病
瓦尔法的团队通过与全球结核病研究人员的合作，从印度、中国、菲律宾和南非以及欧洲的患者身上收集了数百份耐药细菌样本
他们的研究发表在10月下旬的《电子生活》杂志上
瓦阿法尔和项目科学家塞缪尔·莫德林于2016年开始探索结核细菌的表观遗传学，博士生德里克·康克尔-古铁雷斯于2018年加入他们，在临床耐药性和持久性发病机制实验室工作
SDSU校友莫德林和康克尔-古铁雷斯利用他们在SDSU获得的技能和知识来进行这项研究——数据和统计分析、编码技能和生物信息学知识
“几十年来，我们已经知道细菌表观遗传学可以影响某些基因的表达，这可以导致多种表型，即使它们具有相同的基因型，”康克尔-古铁雷斯说
“我们在结核杆菌中发现了这种现象的证据
" 抗生素耐药性通常是由基因组突变引起的，但这种细菌是利用表观遗传领域的替代机制实现快速适应的几种细菌之一
“我们发现它们中的一些突变导致了可变的脱氧核糖核酸甲基化，这些菌株的表观基因组有更多的多样性，因此更有可能产生耐药性，”莫德林说
研究人员发现没有固定的模式，甲基化是相当随机的
他们使用先进的比较基因组学和表观遗传学技术来识别来自单个分离物和单个患者的群体内细胞间的差异，包括影响基因表达的微小差异
他们之所以能够做到这一点，是因为他们没有假设参考基因组具有共同的结构，而是从头开始重建每个基因组，并分析其表观遗传特征
他们现在将专注于测试和确认他们用甲基化信号识别的关键基因
在他们的发现最终被用于诊断之前，还有更多的工作要做
“结核病中有许多耐药性逃避了当前的分子诊断，我们也不知道为什么
这是有问题的，”瓦尔法尔说
“这项研究为寻找替代机制提供了一个新领域、新工具和新方法
我们摒弃了分子诊断学的经典观点，采用一种新颖、全面的方法来分析细菌
" 目前标准的护理治疗使用两种抗生素——防止细菌繁殖但不杀死细菌的抑菌剂和杀死细菌的杀菌剂
“我们发现了一种新的变异模式，如果我们能抑制这种多样化机制，我们就能抑制短期表观遗传抗性，并在基因组突变发展并导致长期遗传抗性之前杀死细菌，”莫德林说
这可能是一些细菌群体如何在治疗中存活下来，并使患者再次患病，产生更大的抗生素耐药性或高病毒血症
期刊编辑和审稿人认为他们的发现意义重大，并要求研究人员重新命名他们描述新功能的三个基因——MaMC、MamS、MamS1
这篇文章还登上了《电子生活》杂志的封面
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