哈佛大学林赛·布朗内尔 附着在红细胞上的纳米颗粒(灰色)能够逃脱人体肝脏和脾脏的检测，为更有效、毒性更低的药物输送铺平了道路
学分:哈佛大学威斯学院 每年，全世界有超过1800万人被告知，“你得了癌症
“在美国
S
将近一半的男性和超过三分之一的女性在一生中会患上某种癌症，每年有60多万人因此而死亡
尽管自理查德·M·总统以来已经投入了数十亿美元和无数的新疗法
尼克松在1971年向这种疾病宣战，癌症拒绝被打败
为什么它仍然是如此强大的敌人？毕竟，从尼克松时代起，人们就知道未修复的遗传损伤会导致细胞不受控制地生长，这被认为是癌症的根本原因
但是这种理解并没有指出一种明显的治疗方法
对癌症生物学的研究表明，由于各种原因，癌症是最复杂和最隐蔽的人类疾病之一
首先，癌症可以由多种因素引起，从病毒感染到接触致癌化学物质，再到简单的遗传运气不佳
一名患者的肺癌可能是由与另一名患者完全不同的突变群引起的，而针对某种突变谱的药物仅对部分患者有益
此外，癌细胞经常自发产生新的突变，限制了基因靶向药物的有效性
其次，癌症是由人体自身细胞的功能障碍引起的，因此很难设计出只针对癌细胞而不针对健康细胞的药物
第三，虽然基因突变可以导致癌症的形成，但癌症可以停止生长并休眠多年，这表明有比基因突变本身更多的因素在起作用
最后，癌症有许多不同的“技巧”，可以让它躲过身体高度警惕的免疫系统，让它不被发现和检查地生长，直到通常为时已晚
19世纪和20世纪的癌症治疗方案在很大程度上局限于手术、放疗和化疗的积极三位一体，所有这些都有创伤性副作用，可以以挽救生命的名义将患者带到死亡的边缘
几十年来，随着我们对这种疾病的认识越来越细致入微，这一领域发生了范式转变，其核心是认识到用钝器攻击复杂的疾病不是最有效的方法
一系列新的治疗策略——包括免疫疗法、纳米技术和个性化药物——给传统治疗失败的患者带来了希望，并提供了长期治愈的可能性
怀斯生物启发工程研究所的科学家在从分子细胞生物学和免疫学到材料科学、化学工程、机械生物学和脱氧核糖核酸折纸等领域拥有专业知识，他们处于这些新方法的前沿
他们的研究结合了模仿自然的共同原则，有可能使现有的治疗方法变得更好，创造新的治疗方法，甚至从一开始就预防癌症
肺癌细胞(红色)侵入人体肺组织(蓝色)
学分:哈佛大学威斯学院 我们的血液里有更好的药物输送 在过去的半个世纪里，化疗一直是癌症治疗的支柱，因为它将药物注入血液，以杀死全身快速分裂的癌细胞
然而，由于化疗系统地针对所有快速生长的细胞，它还会损害肠、骨髓、皮肤、头发和身体的其他部位，在某些情况下，必须以高剂量给药，以至于在治疗过程中几乎杀死患者
降低化疗药物毒性的努力包括将它们封装在纳米颗粒中，只有当它们到达预期位置时才会释放出来，但只有不到1%的纳米颗粒封装的药物真正达到目标，因为人类的肝脏和脾脏会积极地将它们从血液中过滤出来
怀斯研究所的核心教员萨米尔·米特拉戈特里决定将化学工程应用于药物在血液中停留足够长时间以完成其工作的问题
他面临的第一件事是，红、白细胞每天在血液中循环数次，似乎逃避了肝脏和脾脏的检测和破坏
“我想，‘如果这些细胞不能自然地从血液中清除，也许我们可以用它们来帮助纳米粒子留在那里，而不是创造一些新的和昂贵的伪装来保护纳米粒子，’”哈佛大学约翰·阿的希勒生物工程教授和汉斯·约格·怀斯生物启发工程教授米特拉戈特里说
鲍尔森工程和应用科学学院(SEAS)
Mitragotri的实验室发现，附着在红细胞上的纳米粒子确实被小鼠的肝脏和脾脏忽略了，当血细胞特别紧密地挤压通过向器官输送血液的毛细血管时，纳米粒子被剪切下来并沉积到组织中
通过将与血细胞结合的纳米粒子注射到整个人类肺部上游的血管中，研究人员能够使41%的纳米粒子积聚在肺组织中，这远远高于通常的1%
“只需改变我们将纳米粒子注射到的血管，我们就可以将更高剂量的药物输送到预期的器官，并依靠身体的自然清除机制来清除任何无法到达目标的粒子
我们甚至可以让一些纳米粒子靶向大脑，”米特拉戈里说
尽管化疗名声不好，但它不太可能很快走向任何地方，因为研究发现，新疗法与化疗结合使用时效果最佳
但是，血细胞结合纳米粒子等技术可以帮助减少必须服用的剂量，提高化疗的疗效，改善全球癌症患者的生活质量
Mitragotri还成功地将这种纳米粒子“背包”策略应用于称为单核细胞的白细胞，后者分化为称为巨噬细胞的免疫细胞，用于对抗包括癌症在内的疾病
当单核细胞渗透到组织中时，它们不仅能够携带纳米颗粒药物(这有助于将药物输送到器官深处的肿瘤中)，而且纳米颗粒有朝一日可以用来控制单核细胞本身
Wyss研究所的癌症疫苗通过将患者肿瘤中的抗原呈递到树突细胞上来模拟人体的淋巴结，然后树突细胞可以启动针对癌症的免疫反应。
学分:哈佛大学威斯学院 “肿瘤可以做的偷偷摸摸的事情之一是以类似于关闭其他免疫细胞的方式关闭巨噬细胞，这样多达一半的肿瘤可以由休眠的巨噬细胞组成，”米特拉戈里解释说
“如果我们能够通过纳米粒子背包向单核细胞传递化学信号，使它们在分化为巨噬细胞后保持‘开启’状态，那么它们在攻击肿瘤方面可能会比成为肿瘤的一部分更有效
" 为免疫细胞创造安全的空间 通过探索控制免疫细胞如何有助于杀死癌症，米特罗特里正在涉足蓬勃发展的免疫肿瘤学运动，这说明改变患者的免疫系统(已经被设计用来追捕和杀死故障细胞)以克服癌症的回避策略比试图为每种已知癌症设计一种新药要好
近年来，美国食品和药物管理局已经批准了许多免疫疗法，包括“检查点抑制剂”药物和T细胞疗法，前者可以抑制被癌细胞失活的免疫细胞，后者包括移除患者的T细胞，改造它们以攻击癌症，使它们增殖，然后将它们输注回体内
一种新的策略，癌症疫苗，试图从内部改变患者的免疫系统，使其不仅攻击现有的肿瘤，而且创造免疫“记忆”来摧毁未来的癌症生长
然而，将这一过程设计成完全在体内进行已被证明是一项挑战
迄今为止，美国食品和药物管理局批准的唯一一种癌症疫苗是2010年的普罗旺斯疫苗
这是一个商业上的失败，因为它高达93，000美元的价格标签和复杂的，需要多次注射的长达几天的治疗过程
但是有一个人被普罗旺斯的公开失败所吸引，而不是失望:大卫·穆尼，威斯和罗伯特·P
SEAS大学平卡斯家族生物工程教授
“我的实验室对癌症等疾病的细胞疗法有着长期的兴趣
我们认为训练身体自身的免疫系统来对抗癌症的概念非常美好，但我们想知道是否有一种方法可以简化这一过程，将整个过程转移到身体中，而不是像普罗旺斯所要求的那样在实验室中进行部分操作
" 人体的淋巴结有一个自然的训练场所，淋巴结中含有被称为树突状细胞的免疫细胞，当它们检测到来自淋巴管的入侵病原体的证据时，就会被激活并启动免疫反应
然而，癌细胞会分泌免疫抑制信号来破坏这一过程
穆尼是一名材料科学家和化学工程师，他通过训练认识到，如果他能够构建和植入一个由不同于身体其他部分的材料制成的人工淋巴结(因此可以免受癌症的影响)，它可能会提供一个安全的避难所，在那里激活树突细胞，然后释放免疫系统对癌症的攻击。
他的实验室已经做到了这一点，制造了一种海绵状圆盘形式的癌症疫苗，其大小与植入患者体内的阿司匹林药片差不多，一旦完成工作，就会生物降解
本质上是一个人工淋巴结，疫苗含有吸引树突细胞的信号，并通过患者肿瘤细胞中的蛋白质激活树突细胞
被激活的树突细胞然后移动到最近的淋巴结，在那里它们训练其他类型的免疫细胞来识别和破坏肿瘤
这可能会提供额外的好处，防止癌症复发——即使是在另一个地方——因为训练有素的T细胞可以增殖并在体内循环，寻找相同类型的肿瘤细胞进行攻击和破坏。
接受疫苗的癌症小鼠的戏剧性反应促使穆尼和他在达纳-法伯癌症研究所(DFCI)的合作者在两个研究所的支持下开始了一期临床试验，看看它是否对人类患者有同样的效果
这种研究通常由医院和制药公司进行，但很少在学术界进行
在传统的制药和生物技术环境中，将这种创新引入临床试验的过程通常需要六到七年的时间，在这种情况下，疫苗在最初发布开发后仅三年就在第一位患者身上进行了测试
这一结果引起了制药巨头诺华公司的注意，诺华公司于2018年从威斯研究所获得了这项技术的许可，并接管了未来的临床试验，计划将这一概念发展成为多种癌症的治疗方法
这种疫苗大约有一片阿司匹林的大小，通过一个简单的切口放入病人体内
它还可以安全地生物降解，并且可以在同一个病人体内植入多种疫苗
学分:哈佛大学威斯学院 穆尼说:“怀斯研究所刚刚起步，我们知道我们想把重点放在将实验室的发现转化为临床上。”
“因此，我们认为癌症疫苗不仅是一种真正有潜力帮助许多患者的治疗方法，也是一个创造新疗法的机会，让新疗法更快地走出学术界，进入现实世界
我不可能在我的实验室之外进行临床试验，所以能够在威斯内部建立一个团队，进行美国食品和药物管理局应用所需的实验和制造，并与DFCI合作组织和进行临床试验，这才是真正让我们能够如此迅速地将疫苗植入癌症患者体内的原因
" 波士顿环球报最近的一篇文章描述了一个这样的病人，在接种晚期黑色素瘤疫苗近两年后仍然没有癌症
但是穆尼并不满足于满足于他的荣誉
“癌症是一种复杂的疾病，不可能对所有人和所有种类的癌症都有一个单一的答案，所以我们需要继续探索不同的方法，”他说
其中一种方法是与另一位威斯学院的成员威廉·施合作，他长期以来一直对自己的研究很感兴趣，即研究如何将DNA分子自组装成特定的三维结构——也称为DNA折纸——来提高癌症治疗的精确度
施和穆尼正在进行一个联合项目，看看基于脱氧核糖核酸折纸的纳米结构能否被纳入癌症疫苗，以增强其产生持续免疫反应的能力
“当树突细胞被激活时，无论是在淋巴结还是在癌症疫苗中，他们都要做出决定:是引发抗体反应，产生抗体与特定的病原体结合并标记[癌细胞]进行破坏，还是引发T细胞反应，发送T细胞直接破坏病原体？”DFCI和哈佛医学院的生物化学和分子药理学教授施解释说
“我们想推动他们向T细胞反应，因为这是一种更有效的杀死癌细胞的方法
" 施的脱氧核糖核酸折纸纳米结构利用了这样一个事实，即脱氧核糖核酸是一种非常稳定和可预测的化合物，因为它的四个化学碱基之间有很强的键
通过构建长度方向碱基序列精确已知的脱氧核糖核酸链，施和他的实验室已经能够设计出三维脱氧核糖核酸结构，这些结构可以像自动乐高积木一样有效地自我构建，并且其性质可以调整到纳米级
对于癌症疫苗，施的实验室设计了一种脱氧核糖核酸“桶”结构，呈现出密集、精确排列的配体展示，或与其他分子结合的分子，这些分子通常在细菌或病毒等病原体上发现，并被人体免疫系统识别为外来物
这些配体本质上产生树突细胞识别的危险信号，并能使它们比抗体反应更频繁地启动T细胞免疫反应
“我们的初步数据表明，我们能够通过脱氧核糖核酸折纸实现的配体的精确模式，在以我们希望的方式激活树突细胞方面有很大的不同，”施说
“我们有这个奇迹[疫苗]
让我们做得更好
" 癌症邻里监督组织 免疫学在癌症发生后的治疗中非常流行，但是每一种癌症都起源于曾经的正常细胞
如果我们能找出到底是什么促进了癌症的发展，并找到一种方法来减少癌症形成的机会，会怎么样？这是一个很高的要求，因为已知有数百种物质会导致癌症，还有数百种物质被怀疑是致癌物质，但尚未证实，其他因素，如生活方式和基因，都会破坏我们的基因
健康的肺组织(红色)围绕着细胞，这些细胞表达肺癌芯片中癌细胞和健康细胞(绿色和黄色)上通常存在的标记，这表明正常细胞和癌细胞之间的关系比最初想象的更复杂
学分:哈佛大学威斯学院 但是一些原因在癌症的发展中起着巨大的作用，例如慢性炎症，它与近25%的人类癌症有关
Wyss研究所的创始主任唐纳德·英格伯正在进行的研究正在调查治疗结缔组织和血管炎症的可能性，这些结缔组织和血管包围并支撑着器官(统称为间质)，而不是直接攻击肿瘤本身
英格伯说:“自从我读研究生以来，我就对基质组织如何影响癌症的发展产生了浓厚的兴趣。”英格伯也是英国皇家医学院和波士顿儿童医院的犹达·福克曼血管生物学教授和SEAS大学的生物工程学教授
“我们和其他人已经表明，基质的物理结构和组成的变化可以促进癌症的形成，相反，将癌细胞置于健康的基质环境中可以抑制肿瘤的生长，这表明靶向肿瘤微环境可以导致新的癌症逆转疗法
" 英格博是一个全球研究团队的一员，该团队从多个角度解决这个问题，是英国癌症研究协会“大挑战”的一部分，该组织今年早些时候赢得了这项比赛
该项目的关键是英格博的器官芯片技术，该技术允许研究人员在体外进行人体器官水平的实验
每个器官芯片都是一个包含中空微通道的微流体培养装置，这些微通道可以衬有活的人上皮细胞和基质细胞，这些细胞经历与体内相似的物理条件，包括血液流动、肺中的呼吸运动、肠中的蠕动等
Wyss研究所已经创造了器官芯片，这些芯片忠实地模拟了肺、肾、肠、骨髓、大脑等器官，使研究人员能够在体内发现的自然微环境中生长肿瘤细胞，然后在不将动物或患者暴露于潜在有害条件下的情况下测试治疗方法
英格伯说:“我们的器官芯片一次又一次地向我们展示，为了让器官细胞正常发挥功能，它们必须具备合适的微环境。”
“在这个项目中，我们将使用从人类患者身上分离出的细胞来建立癌症发展不同阶段的模型，以了解随着炎症相关癌症的形成，基质细胞和器官衬里细胞之间的相互作用如何变化，并开发对抗这种反应的新方法
" 通过将器官芯片与生物信息学和机器学习方法相结合，该团队希望找到新的基质靶向治疗方法，可以将炎症组织恢复到健康状态，从而防止癌症进展，或者诱导癌或癌前组织恢复到更正常的状态
通过体外研究人类癌症的进展，该团队还希望发现新的诊断方法，用于识别一小部分可能发展为癌症的炎症相关癌前病变患者，如巴雷特食管或溃疡性结肠炎
英格伯说:“治疗癌症最终需要多方面的方法，因为疾病本身是多方面的。”
“怀斯研究所成立的基础是，通过具有广泛不同观点的专家之间的交流和合作，将不同学科的人聚集在一起，解决医学上的重大问题
在怀斯研究所内部这样做已经导致了像器官芯片这样的进步，并且在更大的范围内这样做，例如大挑战，允许整个机构把他们的资源放在一起，为全世界数百万患有毁灭性疾病如癌症的患者带来真正的改变
" 无论是针对血细胞、免疫系统还是基质组织，所有这些项目都是以利用现有生物元素作为新疗法基础的原则为指导的，而不是试图从零开始发明新的疗法
英格伯说:“人体是生物工程的奇迹，经过数百万年的调整，它能够抵御威胁并自我治愈。”
“当我们能够认识到它与生俱来的能力并与之合作而不是对抗时，我们就充分利用了进化已经为我们做的所有实验
我们相信，这种跨学科的、受生物启发的方法可以比传统的药物开发策略更有效地帮助创造更多的癌症和其他复杂疾病的新疗法
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