作者:FAPESP·切洛·皮涅罗 从南美响尾蛇杜里响尾蛇的毒液中提取的巴豆毒素，因其镇痛、抗炎和抗肿瘤活性已被研究了近一个世纪 从南美响尾蛇杜里响尾蛇的毒液中提取的巴豆毒素，已被研究了近一个世纪，用于其镇痛、抗炎和抗肿瘤活性，以及作为比肉毒杆菌毒素更有效的肌肉麻痹剂
然而，巴豆毒素的毒性限制了它的药用
巴西研究人员在《毒素》杂志上发表的一项新研究表明，巴豆毒素被包裹在纳米结构的SBA-15二氧化硅中时，其治疗效果可以增强，毒性可以降低。SBA-15二氧化硅是一种最初开发用于疫苗配方的材料
这项研究是在巴西国家毒素科学和技术研究所(INCT)的主持下进行的，该研究所是由圣保罗州的FAPESP(圣保罗研究基金会)与巴西政府的一个机构——国家科学和技术发展委员会合作支持的研究所之一
INCT的首席调查员是奥斯瓦尔多·奥古斯托·桑特安娜
这项研究是莫雷纳巴西圣安娜博士研究的一部分，她的论文顾问是吉赛尔·皮科洛
皮科洛本人是同一主题项目的首席研究员
研究人员弗拉维亚·苏扎·里贝罗·洛佩斯和路易丝·法吉奥纳托·木村参与了这项在圣保罗布坦坦研究所进行的研究
奥斯瓦尔多·桑特·安娜是布坦坦研究所一个专题项目的首席研究员，该项目旨在研究介孔二氧化硅作为疫苗佐剂与圣保罗大学物理研究所的教授马尔西亚·范蒂尼的合作
佐剂是一种与疫苗抗原结合使用的试剂，用于增强宿主的抗原特异性免疫反应
“对疫苗反应不良的人通常有巨噬细胞，它们能很快分解抗原，所以他们的淋巴细胞没有时间诱导产生抗体的完全反应，”奥斯瓦尔多·桑特·安娜告诉阿根西亚·FAPESP
“研究表明，纳米结构的二氧化硅减缓了巨噬细胞的速度
" 奥斯瓦尔多·桑特·安娜的研究表明，给老鼠注射二氧化硅时，老鼠会产生更多的抗抗原抗体，二氧化硅是由微结构组成的，可以被模制以封装不同形状和大小的分子
当用其他毒素测试二氧化硅时，发现了一种新的保护作用
“在马身上进行的抗白喉血清和破伤风毒素试验中，我们发现二氧化硅降低了抗原的效力，减少了白喉毒素的副作用，”奥斯瓦尔多·桑特·安娜说
这些发现受到了布坦研究所奥斯瓦尔多·桑特安娜的同事皮科洛和莫雷纳·巴西·桑特安娜的欢迎
“我从2011年开始研究巴豆毒素
就其止痛效果而言，结果是积极的，但其毒性一直是一个制约因素
使用二氧化硅是个好主意
皮科洛说:“这是两种分子第一次结合在一起
神经性疼痛 这篇发表在《毒素》杂志上的文章报道了一项研究，该研究旨在调查巴豆毒素与SBA-15二氧化硅结合用于治疗神经病变性疼痛(一种由致敏神经损伤引起的慢性疾病)时的效果
治疗慢性疼痛对医生来说是一个挑战，因为普通的止痛药如消炎药和阿片类药物没有预期的效果
为了评估巴豆毒素在这种情况下的治疗潜力，研究人员对小鼠进行了实验，通过损伤坐骨神经诱发了类似于神经性疼痛的情况
第一个阳性发现来自于一项测试，该测试确定了含和不含二氧化硅的巴豆油毒素的最大剂量
“我们观察到，大量的毒素与二氧化硅结合后，可以在没有副作用的情况下给药，因此可以增加剂量，”莫雷纳·巴西·桑特·安娜说
当与二氧化硅结合时，可以给予35%的更大剂量的巴豆毒素
下一步是在动物身上测试配方
他们在经历急性疼痛(坐骨神经损伤手术后立即)或慢性疼痛(两周后)时，被给予克罗托辛/二氧化硅复合物(CTX:SBA-15)
在这两种情况下，复合物以单剂量或五剂量给药(连续五天每天一剂)
在急性期和慢性期，巴豆毒素与二氧化硅混合后镇痛作用持续时间更长
在其中一项测试中，单剂量足以逆转过度伤害感受(对疼痛刺激的敏感性增加)，直到给药后48小时
行动机制 巴豆毒素是一种强有力的止痛药，因为它作用于不同的疼痛途径
为了确定它的作用机制在新配方中是否相同，研究人员在巴豆毒素/二氧化硅复合物前不久给药了与疼痛有关的受体拮抗剂
如果即使受体被阻断，复合物也是有效的，这意味着它的作用机制可能不同于常规分子
“我们发现毒蕈碱和肾上腺素能受体(作用于神经系统)和甲酰受体(天然抗炎化合物的靶点)参与了巴豆毒素/二氧化硅复合物的作用
换句话说，行动机制没有改变，”莫雷纳·巴西·桑特安娜说
研究小组观察了促炎和抗炎细胞因子水平的变化
“与炎症相关的白细胞介素6[白细胞介素6的表达降低，而控制炎症过程的白细胞介素10的水平升高
皮科洛说:“我们还观察到参与炎症反应的中枢神经系统细胞——星形胶质细胞和小胶质细胞的激活减少。”
因为二氧化硅影响免疫反应，研究人员决定看看它引发的对毒性的防御最终是否会阻碍巴豆毒素的有益作用
这项研究测试并排除了这种可能性
皮科洛说，老鼠产生高水平的抗体，但这并不影响结果
“可能是因为巴豆毒素被包裹住了，产生的抗体无法到达，”她说
这种复合物从这种保护中获得了另一个好处:它可以第一次口服给小鼠，并产生积极的效果
这是可能的，因为SBA-15的结构类似于蜂巢，保护活性成分在胃中不被分解
皮科洛说:“这也保证了巴豆毒素在机体内的受控释放，这可能解释了持久的止痛效果。”
后续步骤 研究人员现在正在研究克罗毒素和SBA-15的组合是否可以用于治疗多发性硬化症
到目前为止，这项研究的结果也是积极的，一篇文章将很快发表
然而，在联合用药成为药物之前，还需要更多的研究
皮科洛说:“巴豆毒素是一种大分子，具有复杂的结构，很难在实验室中复制，所以扩大使用还很遥远。”
某种形式的合成将是理想的解决方案
目前正在用从响尾蛇中直接提取的纯化毒液进行试验
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