美国物理研究所 SARS CoV-2主要蛋白酶示意图(左)，SARS CoV-2主要蛋白酶蛋白残基网络示意图(中)，埃斯特拉达检测到的结合位点周围区域放大图(右)
荣誉:埃内斯托·埃斯特拉达 由于冠状病毒SARS-CoV-2引起的新冠肺炎大流行继续在世界范围内传播，许多研究人员正在研究流行病学模型来预测其传播
然而，萨拉戈萨大学ARAID基金会的数学家和复杂系统专家埃内斯托·埃斯特拉达决定专注于在SARS-CoV-2中寻找新药攻击的目标
从以前的工作中，他知道病毒的主要蛋白酶，一种负责多蛋白蛋白水解加工的酶，是一个很好的目标
在《混沌》杂志上，埃斯特拉达说，当他和他的同事发现SARS-CoV-2的主要蛋白酶对小干扰的敏感性急剧增加时，他们怀疑抑制剂在杀死病毒中起着作用。
抑制剂是附着在蛋白酶结合位点抑制其工作的有机分子、药物或新化合物
没有蛋白水解酶的作用，病毒就会死亡
“我注意到化学家们已经发现了SARS-CoV-2主要蛋白酶的一些有效抑制剂，他们已经通过x光结晶学解析了这种蛋白质的结构，”他说
“令人震惊的是，这种蛋白酶与2003年非典冠状病毒非常相似，非典冠状病毒导致了非典-CoV-1的流行
" 当研究人员将两种结构叠加在一起时，它们几乎完全匹配
埃斯特拉达说:“如果你将两种蛋白酶的氨基酸序列进行比对，306个残基中只有12个不一致。”
“这两种蛋白酶之间明显的相似之处背后隐藏着什么吗？我们能从他们身上学到一些东西来改进抗病毒药物的设计吗？” 埃斯特拉达的团队在网络分析方面有着丰富的经验——比如社交网络、互联网或环境中物种之间的食物链——并决定将蛋白质视为网络
“它们被称为蛋白质残基网络，我们将每个氨基酸表示为一个节点，两个氨基酸之间的相互作用由两者之间的联系来表示，”他解释说
他们发现SARS CoV-1和SARS CoV-2的几种主要蛋白酶结构是干净的，这意味着它们的结构中不含突变、配体或溶剂
他们将它们的结构转化成蛋白质残基网络
埃斯特拉达说，大多数传统的网络测量显示，这两种结构非常相似，这是他的团队已经知道的
“但几年前，我们开发了一种更复杂的数学测量方法，可以检测网络中的扰动可以传播到多远的地方
这项工作具有非常理论化、数学化的性质，但我们推测它可能对蛋白质的研究有用
" 所以他们对它进行了测试
结果表明，SARS-CoV-2的蛋白酶比SARS-CoV-1的蛋白酶对扰动的远距离传播敏感1900%
埃斯特拉达说:“这意味着当蛋白质受到干扰时，例如受到细胞内环境中水的干扰，这种干扰通过形成蛋白质三维结构的残基网络传递。”
“如果这种干扰是由SARS-CoV-1蛋白酶中的特定氨基酸产生的，它只能通过受干扰氨基酸周围的封闭环境传播
" 但是如果这种干扰发生在SARS-CoV-2蛋白酶中的一个氨基酸上，它几乎会传播到整个网络——甚至是非常远的氨基酸
埃斯特拉达说:“这很了不起，因为这意味着在微小的结构差异下，SARS-CoV-2的蛋白酶在残基内通讯中更有效。”
“作为病毒的蛋白水解酶，它应该更有效地发挥作用
魔鬼在这里做了一件近乎完美的工作，但他没有关门
SARS-CoV-2蛋白酶对干扰的高度敏感性可能是其与抑制剂相关的致命弱点
" 该小组的方法可用于大规模筛选方案，以确定SARS-CoV-2主要蛋白酶的有效抑制剂，并因此用于开发杀死它的新药
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