科罗拉多州立大学 lissenhealy-1，或Lis1蛋白，激活动力蛋白马达，使其能够运输细胞货物
动力装置在“关”(左)和“开”(右)之间切换
Lis1在开启时与动力蛋白结合，防止动力蛋白切换到“关闭”状态
学分:马库斯实验室/科罗拉多州立大学 运动标志着生命，没有什么比活细胞更真实的了
我们每个细胞中的数百万蛋白质和分子以复杂但协调的方式弯曲、移动和整合，由编码何时何地发生什么的基因调控
作为这种模式的一部分，一种叫做动力蛋白的重要蛋白质在细胞的不同区域之间运输和传递各种细胞货物
科罗拉多州立大学生物化学研究员史蒂文·马库斯对这些大型细胞内运动蛋白特别感兴趣，它们沿着一个叫做微管的丝状轨迹网络有条不紊地运动
dynein到底有多重要？如果动力蛋白消失了，我们就不会经历几次有丝分裂
许多神经系统疾病，包括一种叫做无脑症的疾病，都与动力蛋白功能缺陷有关
包括马库斯在内的许多实验室的目标是理解为什么
他的研究小组通过揭示复杂的细节，一个特定分子影响动力蛋白功能的机制，在理解上取得了飞跃
虽然人们早就知道lissenhealy-1基因，或称Lis1，会影响动力蛋白的活性，但具体细节尚不清楚
马库斯和他的团队已经揭示了Lis1是如何通过阻止动力蛋白自我关闭的能力来激活动力蛋白的，并将其稳定在一个“开放的”不受抑制的构象中
这一新发现与之前公认的Lis1作为动力蛋白抑制剂的观点背道而驰
根据马库斯实验室4月27日发表在《自然细胞生物学》上的新研究，情况正好相反:研究人员解释说，Lis1激活动力蛋白，以这种方式楔入自身，防止运动蛋白折叠成“关闭”状态——抑制其自动抑制能力
研究人员综合运用尖端技术得出结论，包括高分辨率电子显微镜
他们用这个来想象处于“关”(左)和“开”(右)状态的动力蛋白马达
学分:马库斯实验室/科罗拉多州立大学 理解疾病的分子基础 一个人如果头部不灵活，或者“大脑光滑”，就会出现癫痫和运动功能受限，很少能活过几岁
这种毁灭性的疾病与Lis1的突变有关，Lis1是一种编码动力蛋白关键调节因子的基因
“我对这些疾病的分子基础感兴趣，”生物化学和分子生物学系的助理教授马库斯说
“如果不了解这些分子的功能，就不会有治疗干预
除此之外，马库斯说，“分子马达很有趣，因为我们可以纯化这些马达，并使用荧光显微镜实时观察它们在微管上行走”——这正是该团队为他们的研究所做的
为了进行他们的实验，研究人员采用了芽殖酵母细胞作为模型系统
与dynein执行多种活动的人类细胞相比，dynein在这些细胞中仅执行单一功能
他们在这个简化系统中的发现可以转化为人类和其他高等真核细胞，其中基本的动力蛋白功能在数百万年的进化过程中得以保留
研究人员采用了几种技术来得出他们的结论
最重要的是实时单分子成像
马库斯说，利用他们在实验室开发的高产量技术，该团队纯化了动态蛋白，添加了荧光分子，并组装了带有纯化微管的显微镜成像室，以观察动态蛋白“快速前进”
这种技术使他们能够确定自我抑制构象在动力蛋白运动中的作用
他们还使用电子显微镜拍摄了非常高分辨率的静态照片，以确定动态蛋白分子是否确实采用了自动抑制的信息，这在他们开始研究时尚不清楚
“在电子显微镜设备的第一天，我们非常惊讶地看到动态蛋白分子明确地处于自动抑制构象，”马库斯说
“它有非常独特的形状
" 这项研究的主要作者是前研究生马修·马索(现为哥伦比亚大学博士后研究员)，他在合著者、当时的本科生杰奎琳·格里斯沃德(现为博士)的帮助下设计并领导了这项实验
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约翰·霍普金斯医学院学生和国家科学基金会研究生研究员)
马库斯计划使用相同的酵母细胞进行其他实验，进一步探索Lis1在他和同事认为的激活动力蛋白的多步骤途径中的作用
他还希望与加州州立大学的神经科学家合作，确定Lis1激活机制在神经元中的功能是否相似
在那里，目标将是提供更深入的知识，在分子水平上研究像无头症这样的脑部疾病是如何发生的
这项研究的标题是:“Pac1/LIS1稳定了动力蛋白的一种不受抑制的构象，以协调其定位和活性
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