约翰·英尼斯中心 抗生素开发急需新思路
信用:Shutterstock 研究人员发现了一种关键机制，这种机制使得致命细菌对抗生素产生耐药性
这些发现为寻找有效的新抗生素提供了一个潜在的新药靶点，因为我们面临着由细菌病原体引起的抗微生物耐药性和感染的日益增长的威胁
这项研究调查了用于治疗一系列细菌感染的喹诺酮类抗生素，包括肺结核
喹诺酮类药物通过抑制细菌酶、回旋酶和拓扑异构酶ⅳ发挥作用，从而阻止生长所必需的DNA复制和RNA合成
它们是在当前医学中广泛使用的非常成功的抗微生物剂，然而细菌对它们和其他治疗的抗性是一个严重的问题
以前的研究已经确定了一种由五肽重复蛋白(PRPs)的产生引起的抗性机制，PrPs是一个也作为脱氧核糖核酸回旋酶抑制剂的分子家族
其中一种被称为MfpA，赋予结核分枝杆菌对喹诺酮类药物的耐药性，结核分枝杆菌是结核病的病原体
在这项研究中，约翰·英尼斯中心的托尼·麦克斯韦教授团队的研究人员开始发现像多功能磷酸这样的富血小板血浆是如何在分子水平上发挥作用的
他们从耻垢分枝杆菌中纯化了MfpA，它是结核分枝杆菌的近亲
并表明它能抑制结核分枝杆菌中喹诺酮类药物的作用靶点——脱氧核糖核酸回旋酶的超螺旋反应
进一步的研究表明，MfpA可以防止喹诺酮类药物引起的回旋酶中毒，从而保护细菌宿主细胞免受抗生素的侵害
利用x光结晶学，研究人员表明MfpA与回旋酶的ATPase结构域结合，这解释了它抑制超螺旋反应和防止喹诺酮中毒的能力。
“我们没有预料到MfpA的确切机制是阻止DNA与旋转酶ATPase结构域结合；这是一种独特的行为模式，”该项研究的相应作者托尼·麦克斯韦教授说
“我们相信这种理解将有助于推动制药行业的学者和研究人员对抗生素开发的新想法，”他补充道
进一步的研究工作将涉及基于MfpA-gyrase结构的分子建模，以设计能够模拟这种相互作用的小分子，并提供更多关于其工作原理的见解
“五肽重复蛋白，MfpA，作为一种脱氧核糖核酸T-片段模拟物与分枝杆菌脱氧核糖核酸回旋酶相互作用”的研究出现在PNAS
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