麻省理工学院的莎拉·麦克唐奈 信用:Pixabay/CC0公共领域 麻省理工学院的化学家开发了一种合成himastatin的新方法，这是一种具有抗生素潜力的天然化合物
使用他们的新合成方法，研究人员不仅能够生产himastatin，还能够产生该分子的变体，其中一些还显示出抗菌活性
他们还发现这种化合物似乎是通过破坏细菌的细胞膜来杀死细菌的
研究人员现在希望设计出其他具有更强抗菌活性的分子
“我们现在想做的是了解它如何工作的分子细节，这样我们就可以设计出能够更好地支持这种作用机制的结构模式
麻省理工学院化学教授、该研究的资深作者之一穆罕默德·莫瓦萨基说:“我们现在的大量努力是要更多地了解这种分子的物理化学性质以及它如何与细胞膜相互作用。”
麻省理工学院的化学教授Brad Pentelute也是这项研究的资深作者，这项研究发表在今天的《科学》杂志上
麻省理工学院的研究生Kyan D'Angelo是这项研究的主要作者，研究生Carly Schissel也是一名作者
模仿自然 Himastatin是由一种土壤细菌产生的，于20世纪90年代首次被发现
在动物研究中，发现它具有抗癌活性，但所需剂量具有毒副作用
Movassaghi说，这种化合物还显示出潜在的抗菌活性，但这种潜力尚未被详细研究
Himastatin是一种复杂的分子，由两个相同的亚单位组成，称为单体，它们连接在一起形成二聚体
这两个亚基通过一个键连接在一起，这个键将一个单体中的六碳环连接到另一个单体中相同的环上
这种碳碳键对分子的抗菌活性至关重要
在以前合成himastatin的努力中，研究人员试图首先使用两个简单的亚单位形成这种结合，然后在单体上添加更复杂的化学基团
麻省理工学院的研究小组采取了一种不同的方法，这种方法受到了产生himastatin的细菌中进行这种反应的方式的启发
这些细菌有一种酶，可以在合成的最后一步将两种单体连接起来，将每个需要连接在一起的碳原子转化为高活性的自由基
为了模拟这一过程，研究人员首先利用Pentelute实验室之前开发的快速肽合成技术，从氨基酸构建模块中构建了复杂的单体
“通过使用固相肽合成，我们可以快速通过许多合成步骤，并轻松地混合和匹配构建模块，”D'Angelo说
“这只是我们与Pentelute实验室合作非常有帮助的方式之一
" 然后，研究人员使用Movassaghi实验室开发的一种新的二聚化策略将两个复杂分子连接在一起
这种新的二聚化是基于苯胺的氧化，在每个分子中形成碳基
这些自由基可以反应形成碳-碳键，将两种单体连接在一起
使用这种方法，研究人员可以创造出含有不同类型亚单位的二聚体，除了天然存在的himastatin二聚体
“我们对这种类型的二聚化感到兴奋的原因是，它允许你真正地使结构多样化，并非常快速地获得其他潜在的衍生物，”Movassaghi说
膜破裂 研究人员创造的一种变体有一个荧光标签，他们用它来可视化himastatin如何与细菌细胞相互作用
使用这些荧光探针，研究人员发现药物在细菌细胞膜中积累
这导致他们假设它通过破坏细胞膜起作用，这也是至少一种FDA批准的抗生素达托霉素使用的机制
研究人员还通过交换分子特定部分的不同原子，设计了其他几种himastatin变体，并测试了它们对六种细菌菌株的抗菌活性
他们发现其中一些化合物具有很强的活性，但前提是它们包含一种天然存在的单体和一种不同的单体
“通过将分子的两个完整部分结合在一起，我们可以制造出只有一个荧光标记的himastatin衍生物
只有用这个版本，我们才能进行显微镜研究，提供himastatin在细菌膜内定位的证据，因为带有两个标记的对称版本没有正确的活性，”D'Angelo说
研究人员现在计划设计更多的变体，他们希望这些变体可能具有更强的抗生素活性
“我们已经确定了可以衍生的位置，这些位置可能会保留或增强活性
Movassaghi说:“真正令我们兴奋的是，我们通过这一设计过程获得的大量衍生物保留了它们的抗菌活性。”
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