麻省理工学院
麻省理工学院的化学家已经发现，当一种化合物通过EmrE转运蛋白时，它的结构是如何变化的
左边是高pH值下的转运蛋白结构
随着pH值下降(右图)，螺旋开始倾斜，因此通道向细胞外部更加开放，引导化合物出来
学分:麻省理工学院 麻省理工学院的化学家发现了一种蛋白质的结构，这种蛋白质可以将有毒分子泵出细菌细胞
类似于这种在大肠杆菌中发现的蛋白质
大肠杆菌，被认为有助于细菌对多种抗生素产生耐药性
使用核磁共振(NMR)光谱，研究人员能够确定当一个类似药物的分子穿过它时，这种蛋白质的结构是如何变化的
麻省理工学院化学教授梅红说，了解这种详细结构可能有助于设计能够阻断这些转运蛋白的药物，并帮助耐药细菌对现有抗生素重新敏感
“知道了这种蛋白质的药物结合口袋的结构，人们可以尝试设计这些底物的竞争对手，这样你就可以阻断结合位点，阻止蛋白质从细胞中清除抗生素，”该论文的高级作者洪说
麻省理工学院的研究生Alexander Shcherbakov是这项研究的主要作者，这项研究发表在今天的《自然通讯》上
该研究小组还包括麻省理工学院的研究生奥雷利奥·德雷尼和来自威斯康星大学麦迪逊分校的两名研究人员:研究生P·埃顿·斯普雷克尔和生物化学教授凯瑟琳·亨茨勒-维尔德曼
抗药性转运蛋白 通过细胞膜将药物泵出是细菌逃避抗生素的许多策略之一
几年来，威斯康星大学的Henzler-Wildman小组一直在研究一种叫做EmrE的膜结合蛋白，它可以运输许多不同的有毒分子，包括除草剂和抗菌化合物
EmrE属于被称为小多药耐药(SMR)转运蛋白的蛋白质家族
虽然EmrE不直接参与抗生素耐药性，但在结核分枝杆菌和鲍曼不动杆菌的耐药形式中发现了该家族的其他成员
“SMR转运蛋白在蛋白质的关键区域具有高度的序列保守性
Henzler-Wildman说:“EmrE是迄今为止在体外和体内研究得最好的家族成员，这使得它成为研究支持SMR活性的结构的理想模型系统。”
几年前，洪的实验室开发了一种技术，允许研究人员使用核磁共振来测量氟探针和蛋白质中氢原子之间的距离
这使得确定蛋白质的结构成为可能，因为它与含氟分子结合
洪在一次会议上介绍了这项新技术后，亨茨勒-怀尔德曼建议他们合作研究电磁辐射
她的实验室花了多年时间研究EmrE如何将类似药物的分子或配体转运穿过磷脂膜
这种配体被称为F4-TPP+，是一种四面体分子，其上连接有四个氟原子，每个角上有一个
利用这个配体和洪的新核磁共振技术，研究人员开始确定EmrE的原子分辨率结构
已经知道每个EmrE分子包含四个大致平行的跨膜螺旋
两个EmrE分子组装成一个二聚体，这样八个跨膜螺旋形成内壁，当配体通过通道时与配体相互作用
先前的研究揭示了螺旋的整体拓扑结构，但没有揭示延伸到通道内部的蛋白质侧链，这些侧链就像抓住配体并帮助引导其通过通道的手臂
EmrE将毒性分子从中性pH值的细菌细胞内部运输到酸性外部
跨膜pH值的变化会影响EmrE的结构
在2021年的一篇论文中，洪和亨茨勒-维尔德曼发现了这种蛋白质的结构，因为它在酸性环境中与F4-TPP+结合
在新的《自然通讯》研究中，他们分析了中性pH值下的结构，使他们能够确定蛋白质的结构如何随着pH值的变化而变化
完整的结构 研究人员在这项研究中发现，在中性pH值下，组成通道的四个螺旋相对平行，创造了一个配体可以轻松进入的开口
随着pH值下降，向膜外移动，螺旋开始倾斜，因此通道向细胞外更加开放
这有助于将配体推出通道
同时，在蛋白质侧链中发现的几个环改变了它们的方向，这也有助于将配体引导出通道
通道的酸性端也更欢迎质子，质子进入通道并帮助它进一步开放，使配体更容易退出
“这篇论文真正完成了这个故事，”洪说
“一个结构是不够的
你需要两个，来弄清楚一个转运蛋白实际上是如何向膜的两边开放的，因为它应该把配体或抗生素化合物从细菌内部泵出细菌
" EmrE通道被认为可以运输许多不同的有毒化合物，因此洪和她的同事们现在计划研究其他分子如何通过该通道
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