中国科学院刘佳
图形摘要
信用:DOI: 10
1016/j
亚太商学院
2021
12
013 抗体-药物缀合物(ADCs)是一种将有效细胞毒素共价连接到抗体上的复合物，作为一种新的生物治疗方法引起了人们的极大兴趣
与随机缀合相比，有效载荷的位点特异性缀合可以提高ADC的治疗指数
利用IgG Fc的ASN 297N-聚糖作为药物有效载荷的缀合位点的糖苷特异性ADC(gsadc)通常需要用两种或多种酶对IgG进行多步糖工程，从而限制了底物的多样化并使制备过程复杂化
为了解决这些问题，中国科学院上海药物研究所的黄伟领导的研究小组开发了一种简便高效的方法，用二糖-药物底物一步合成gsADCs
这项研究最近发表在《制药学报》上
研究人员首先筛选了一系列用于一步IgG糖工程的多糖底物和工程酶
他们发现N-乙酰基-乳糖胺(LacNAc)可以不经水解一步转移到天然曲妥珠单抗的N-糖基化位点，衍生的具有各种官能团和小分子的LacNAc底物也表现出很强的转糖基活性
配有生物正交基团的糖工程曲妥珠单抗进一步应用于Fc受体结合测定、荧光标记和点击化学的聚糖延伸
在强大的基于LacNAc的IgG糖工程的鼓励下，研究人员将这种方法应用于一步或两步合成糖苷特异性ADC
首先，获得的带有叠氮标记的基于LacNAc的曲妥珠单抗可以容易地与环辛烯标记的有效载荷反应，通过点击化学两步得到gsADC
更重要的是，研究人员制备了一种MMAE-LacNAc底物，发现该复合物可以被Endo-S2识别，并在一小时内转移到糖基化位点，一步得到相应的gsADC
所获得的具有截短的聚糖LacNAc的gsADCs显示出优异的均一性、稳定性和提高的抗肿瘤活性
本研究提出了一种新的高效合成葡萄糖合成酶的策略，即将多步IgG糖工程改造为一步合成，以LacNAc为底物
该策略也与其他抗体类型兼容，例如双特异性抗体和带有Fc结构域的纳米体
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