北京大学
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化学拓扑学是蛋白质工程的一个独特维度
在过去的几年里，自然界中拓扑非平凡蛋白质的发现已经揭示了它们的许多潜在功能优势，例如增强的热/机械/化学稳定性
因此，设计蛋白质的化学拓扑结构有望设计治疗相关的蛋白质和工业酶
组装-反应协同已经被确立为合成拓扑蛋白质的有效策略
两种类型的基因编码化学工具是强制性的:一种用于选择性链缠结成特定的几何形状，另一种用于位点特异性共价连接
迄今为止，在前一类中仅鉴定出少数基序，并发现适合于拓扑蛋白质的合成；迫切需要更有效的缠绕蛋白质基序
最近，教授
张文斌的研究小组通过改造p53dim同型二聚体，设计了一种高效的缠绕蛋白异二聚体，并将其用于合成复合蛋白高阶链烷，显示出作为人工抗体的潜在应用
同二聚体p53dim是肿瘤抑制蛋白p53的四聚化结构域的纠缠同二聚体突变体
在这项工作中，通过将二聚体界面上的中性亲水残基对改变为带正电或带负电的残基，带相似电荷的残基之间的静电排斥阻止了同型二聚体的形成，而带相反电荷的残基之间的静电吸引促进了异型二聚体的形成，从而产生了一对缠绕的蛋白质异型二聚体:X+(T5R/Q7R)和X (( T5E/Q7E)(T:苏氨酸，Q:谷氨酰胺，R:精氨酸，E:谷氨酸)
工程化的p53dim异源二聚体能够选择性地缠结不同的蛋白质链
它与正交遗传编码的蛋白质环化工具(如分裂内含子)相结合，允许用各种感兴趣的蛋白质(POIs)进行蛋白质杂环烷的细胞合成
在包含两个或三个串联X基序的一级蛋白质环支架和包含一个X+的二级环的共表达过程中，它们的组装以及随后的相互正交的环闭合反应(分裂内含子和SpyTag-SpyCatcher化学)促进了蛋白质[3]或[4]链烷的有效形成
高阶蛋白质链烷支架可耐受各种蛋白质的插入，如人表皮生长因子受体2特异性抗体(AffiHER2)或sfGFP，为设计多价功能蛋白质系统提供了一个很好的候选物
将AffiHER2结合到[n]catenane支架上可产生人工抗体(称为[n]catbody)，其结合亲和力提高([4] catbody的约8倍)，血清半衰期延长(~10倍)，且肿瘤蓄积良好
该研究通过扩展蛋白质缠结基序的工具包，成功地实现了复杂拓扑蛋白质的合成，促进了它们的结构-性质关系的研究，并导致了先进的蛋白质治疗学
这项名为“高级蛋白质连锁导致具有增强的亲和力和体内稳定性的人工抗体”的工作最近发表在《美国化学学会杂志》上
第一作者是博士
吴文豪和相应的作者是张文斌教授和魏伟教授
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