作者:伊利诺伊大学香槟分校的戴安娜·耶茨
信用:Unsplash/CC0公共领域
几十年来，科学家们一直在努力寻找能够对抗革兰氏阴性菌的抗生素，革兰氏阴性菌在医院环境中会导致一些最致命的感染，并且最有可能对现有的抗生素治疗产生耐药性
在《化学科学》杂志报道的一项研究中，研究人员开发了一种新方法，来确定具有特定化学性质的抗生素是如何穿过革兰氏阴性细菌原本无法穿透的细胞包膜中的小孔的
“抗生素耐药性是当今世界的一个主要临床问题，”伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校生物化学教授艾玛德·塔奇霍施德说，他领导了这项生物物理学博士的研究
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学生南丹·哈洛伊和阿奇特·库马尔·瓦桑，以及生物化学研究科学家波-温超
“美国每年有数万人死亡
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由于无法治疗的细菌感染，这个问题在世界其他地方更为严重
" Tajkhorshid说，这些感染大多是由革兰氏阴性菌引起的，革兰氏阴性菌有一层坚硬的外细胞膜，许多抗生素无法穿透
2017年，美国
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化学教授和目前的研究合著者保罗·赫根罗瑟在《自然》杂志上报道说，他的团队已经确定了一套抗生素化合物可以通过革兰氏阴性细菌膜的化学规则
利用这一指导，Hergenrother和他的同事成功地将只对革兰氏阳性菌有效的抗生素转化为革兰氏阴性菌的有效杀手，而革兰氏阴性菌更难治疗
Tajkhorshid说，这一发现的一个关键是，如果化学学家在革兰氏阴性菌的细胞膜上添加一个带正电荷的基团，例如一种胺，一些抗生素就可以利用特定的膜孔来穿透它们
虽然实验证明这个想法有效，但研究人员并不确切理解它为什么有效
为了获得更好的理解，科学家们必须在微观水平上确定抗生素在通过时如何与细菌孔的不同部分相互作用
追踪分子相互作用的一种方法是使用超级计算机来模拟系统中每个原子的化学特性，并运行模拟来揭示系统的行为
Tajkhorshid说，这种被称为“分子动力学模拟”的技术计算量很大，但可能无法完全跟踪复杂系统的分子行为
为了减少计算量，Haloi和Vasan开发了一种方法，当抗生素蠕动通过孔隙时，为其生成最可能的路径，然后允许他们的分子动力学模拟帮助他们计算每个潜在步骤的能量学
他们对带有或不带有胺基的抗生素进行了模拟
Tajkhorshid说:“通过孔隙的每个潜在途径都有与之相关的能量，我们正在寻找能量最有利的途径。”
他说，这一努力揭示了抗生素上带正电荷的胺基与细菌孔中的负电荷有良好的相互作用
这些吸引力使得带有胺基的抗生素在穿过被称为收缩区的孔隙最窄部分时，以能量上更有利的方式排列
不含胺的抗生素在通过孔隙时面临更高的能量屏障
突变实验——由化学博士进行
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学生艾米丽·格德斯和你在赫根罗瑟实验室
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微生物学教授威廉·梅特卡夫证实，胺和带负电荷的孔隙区域之间的相互作用使得抗生素能够进入细菌
“了解潜在抗生素穿透革兰氏阴性细菌细胞膜的精确机制，将使科学家能够设计新的药物——或改造旧的药物——来攻击和杀死对抗生素治疗有抵抗力的微生物，”瓦桑说
Tajkhorshid说，为减少解决像这样复杂问题所需的计算资源而开发的技术也将有助于分子生物学的其他探索
Haloi说:“我们可以利用这些方法来探索其他与疾病相关的过程，例如，这些过程涉及化合物和蛋白质之间的相互作用，药物如何与体内的受体结合，或者抗体中的特定化学基团如何与病毒的表面抗原结合。”
“虽然我们开发了研究桶形蛋白质的方法，但这种方法应该普遍适用于许多其他系统，”温说
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