劳伦斯·伯克利国家实验室 2020年11月17日，星期二，加利福尼亚，伯克利，劳伦斯·伯克利国家实验室，凯瑟琳·希尔德(左)，大丽亚·安，泰勒·贝利
学分:玛丽莲·萨金特/伯克利实验室 一种有前途的治疗癌症的方法——称为靶向α粒子疗法——可以更好地利用放射治疗的疗效，并减轻其更严重的副作用
TAT招募含有放射性物质的药物，这些放射性物质被称为α放射性同位素或放射性核素，它们与抗体等细胞靶向分子结合在一起
当发射α射线的放射性同位素衰变时，它们以高能粒子的形式发出辐射，这种粒子被称为α粒子
细胞靶向抗体像超小型导弹一样，引导这些发射α射线的放射性同位素到达它们的最终目的地:癌细胞
虽然在过去几年里，人们对TAT的兴趣急剧上升，但临床医生并没有一个好的方法来监测这些药物一旦进入患者的血液，是否真的达到了目标
这是因为核医学成像的黄金标准——正电子发射断层扫描术——只检测发射正电子的放射性同位素，因此不能直接检测作为放射性同位素技术核心的发射α的放射性同位素
现在，一个解决方案就在眼前
美国能源部同位素计划支持的研究人员之间的合作
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美国能源部劳伦斯·伯克利国家实验室(伯克利实验室)和洛斯阿拉莫斯国家实验室(兰勒实验室)已经开发出大规模生产、纯化和使用放射性同位素铈-134的新方法，这种放射性同位素铈-134可以作为几种α放射治疗同位素的可调正电子发射断层成像替代物
他们的发现发表在《自然化学》杂志上，也暗示了使用单分子系统进行癌症的实时诊断和靶向治疗
“我们的研究展示了设计小分子的力量，这些小分子将控制金属元素的化学性质，用于核医学的不同应用，”资深作者丽贝卡·阿贝尔格尔说，她是伯克利实验室化学科学部生物活性化学和重元素化学小组的负责人，也是加州大学伯克利分校核工程的助理教授
“但更令人兴奋的是，通过美国能源部同位素计划(DOE Isoto pe Program)新展示的新的α兼容正电子发射断层成像同位素的大规模生产，也可能成为使靶向α发射疗法更广泛可用的路线图，”她补充说
敲除中子:铈-134环面 自20世纪70年代首次开发全身正电子发射断层扫描以来，世界各地的科学家——包括伯克利实验室的化学家和核物理学家——一直在研究为正电子发射断层扫描成像和其他医学应用生产新放射性同位素的方法。伯克利实验室是自20世纪30年代以来核医学出现和发展的推动力
在20世纪90年代，研究人员提出铈-134——一种铈的放射性同位素，一种丰富的稀土元素——可以用于正电子发射断层扫描
但在实践中证明这一理论一直是一项挑战，因为很少有研究机构能够接触到拥有放射化学、核物理、核数据和医学(核医学的标志)专业知识的多学科团队
阿贝尔格尔说，另一方面，伯克利实验室在核医学、核物理和粒子物理方面有着丰富的遗产，有资源、能力和基础设施来处理生物系统中的放射性同位素和化学物质，并与大型科学团队和实验室合作
“这是一个如此美丽的项目，因为它是来自不同领域的人们之间真正的合作
它需要很多活动的部分，”她补充说，并引用了与合著者乔纳森·恩格尔(Jonathan Engle)的一次非正式头脑风暴会议的早期灵感，他当时是从LANL来的核物理学家(现在是麦迪逊威斯康星大学的助理教授)；吉姆·奥尼尔是柏克莱实验室分子生物物理学和综合生物成像部门的放射化学家，他在阿贝尔格尔和她的团队获得执行这项工作的资金之前去世
(为了表彰奥尼尔对这些形成性讨论的贡献，阿贝尔格尔和合著者将这篇论文献给奥尼尔
) 要生产铈-134，必须通过辐射天然存在的稳定元素，如元素周期表中铈的邻居镧，来诱发核反应
阿贝尔格尔将伯克利实验室88英寸回旋加速器的初步研究归功于李·伯恩斯坦，他是伯克利实验室核数据组的负责人，也是加州大学伯克利分校核工程副教授，他深入研究了最大可能的铈-134生产的最佳辐照参数
这项工作是在洛斯阿拉莫斯中子科学中心同位素生产设施(IPF)进行核数据研究的同时进行的，以扩大可研究的可用能量范围，并探索相关的生产条件
在IPF大学，由合著者艾蒂安·维穆伦领导的团队开始了从镧制造铈-134的艰苦过程，用100兆电子伏(兆电子伏)质子束辐照天然镧样品
IPF由美国能源部同位素计划管理，该计划为一系列应用(包括医疗应用)生产短缺的同位素
用质子束轰击镧会产生一个核反应，这个核反应不仅能击昏一个，还能击昏“两个、三个、四个、五个、六个”中子，并在镧靶内产生铈-134，该项目的LANL部分的首席研究员斯托什·科齐莫尔说
辐照过的镧靶在两英尺高的含铅玻璃后面的保护性“热室”里被远程操控
放射性同位素然后在洛斯阿拉莫斯放射化学设施进行处理和提纯
用电子操纵金属 从辐照过的镧样品中提纯和分离铈-134说起来容易做起来难
在元素周期表中，铈和镧在重金属“氟块”——镧系元素中相邻
阿贝尔格尔说，因为铈-134的半衰期非常短——或者说一半的放射性同位素衰变所需的时间——只有76小时，这样的过程需要迅速完成
所有镧系元素都是大的喜氧原子，在+3的氧化态下最稳定，这意味着它可以获得三个电子形成化学键
举例来说，当镧系元素在一块岩石中相邻而坐时，一个喜氧原子喜欢抓住与另一个喜氧原子相同的分子柄
“分离相邻的镧系元素是无机化学中最难的分离之一，”科齐莫尔说
然而，通过去除铈-134的一个带负电荷的电子，从而将其氧化态从+3变为+4，你可以很容易地将铈-134与镧和其他杂质分离，这就是研究小组处理辐照镧样品的方法
在斯坦福同步辐射实验室进行的x光实验证实了材料在加工后的最终氧化状态
科齐莫尔说，分离和纯化实验的结果——高达80%以上——令人震惊，并补充说，令人印象深刻的结果产生了大量高纯度铈-134，可以提供几个正电子发射断层扫描
演示正电子发射断层扫描同位素用于α放射癌症治疗 针对前列腺癌和白血病的两种有前途的靶向α射线疗法是锕系同位素锕-225和钍-227
锕-225的氧化态为+ 3，钍-227的氧化态为+4——这些不同的化学物质指导它们采取不同的生化行为，并在全身遵循不同的路径
为了证明伴侣正电子发射断层扫描同位素用于α放射疗法，研究人员将铈-134的氧化态调整为锕-225的+3优先态或钍-227的+4优先态
科学家们推断，具有与α放射疗法相同的氧化状态会使铈-134在排出体外之前，要么通过锕-225的+3途径，要么通过钍-227的+4途径到达患病细胞
为此，他们将铈-134封装在称为螯合剂的金属结合分子中
这是为了防止放射性金属与螯合剂发生反应，使铈-134的氧化态保持在+3或+4
阿贝尔格尔和她在伯克利实验室的团队对小鼠模型进行的正电子断层扫描显示，螯合剂有效地维持了铈-134的调节氧化状态
例如，当铈-134放射性同位素与聚氨基羧酸盐螯合剂DTPA结合并通过肾脏和泌尿道清除时，它被调整到稳定的氧化态+3——与α-放射疗法锕-225遵循的路径相同
相比之下，科学家报告说，铈-134放射性同位素在与羟基吡啶酮螯合剂HOPO结合时，被调节到+4的稳定氧化状态，并通过肝脏和粪便排泄从体内清除
受这些早期结果的鼓舞，研究人员下一步计划研究将细胞靶向抗体附着到螯合铈-134上的方法，并在用于诊断和治疗医学应用的动物模型中证明癌细胞的靶向性
阿贝尔格尔说，如果成功，他们的技术可以从根本上改变我们治疗癌症的方式
她说，临床医生可以实时监测患者对锕-225或钍-227等α放射疗法是否有反应
科齐莫尔补充说，他们的研究还可以帮助医学研究人员开发个性化的药物
“如果你开发了一种新药，并且你有一种可以进行正电子发射断层成像的放射性核素，你可以使用我们的技术来检查病人对新药的反应
实时观察你的药物——这是新的前沿
"
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