莱斯大学的迈克·威廉姆斯 一幅插图显示了一种主要的组织相容性(灰色)蛋白质，包含一种从SARS-CoV病毒中提取的肽(粉红色)
该复合物有助于触发免疫系统中的T细胞的激活
莱斯大学的研究人员在肽中发现了一个非锚定结合残基，它既有助于结合，也有助于打败病毒所需的T细胞激活。
学分:卡夫拉基实验室/莱斯大学 “位置4”似乎并不重要，直到研究人员对一种特定的肽进行了长时间的观察
从SARS-CoV病毒中提取的那部分肽对它如何稳定地与免疫系统攻击患病细胞的能力的核心受体结合产生了意想不到但重要的影响
在《美国国家科学院院刊》发表的一项研究中，莱斯大学布朗工程学院和德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心的研究人员揭示了原子分辨率模型，该模型不仅详细说明了结合，而且首次详细说明了免疫系统关键组成部分的解结合机制
他们说，对整个机制的更好理解可能会导致免疫疗法的进步，从而提高身体对抗疾病的能力
莱斯大学的计算机科学家莉迪亚·卡夫拉基、校友刘晋玮·阿贝拉和博士后研究员丁勒·安图内斯领导了这项研究
“寻找好的目标来触发保护性免疫反应是非常具有挑战性的，尤其是在癌症研究中，”安图内斯说
“通过基于序列的方法预测这种特殊的肽不会与人类白细胞抗原结合，这一事实凸显了我们目前预测能力中的一个盲点
“通过结合结构分析，我们可以检测这些次级相互作用对肽结合和稳定性的贡献，有望使我们能够为抗病毒疫苗开发和基于T细胞的癌症免疫治疗找到更好的目标，”他说
一幅插图显示了一种主要组织相容性蛋白中的静电荷(蓝色为正，红色为负)，这种蛋白与一种从SARS-CoV病毒中提取的肽结合
该复合物有助于引发作为免疫系统一部分的T细胞感染
莱斯大学的研究人员在肽中发现了一个非锚定结合残基，它既有助于结合，也有助于打败病毒所需的T细胞激活。
学分:卡夫拉基实验室/莱斯大学 研究人员利用他们的模拟阐明了细胞内SARS肽QFKDNVILL如何与一种被称为人类白细胞抗原-A*24:02的MHC受体蛋白结合的细节，主要是在肽两端(2号和9号位置)的显性锚上，并将它们呈现给免疫系统的T细胞进行检查。
肽和MHC的稳定结合是激活T细胞的先决条件，T细胞寻找通常在健康细胞中找不到的肽
如果肽和蛋白质不结合，T细胞就不会受到攻击
“从以前对许多这类复合物的结合态和非结合态的研究中，我们已经知道了很多，”卡夫拉基说
“他们没有捕捉到中间状态和从一个状态到另一个状态的转换，尤其是解绑定
“我认为这是唯一一个以原子分辨率显示MHC肽解链的分析，”卡夫拉基说
“其他肽也有类似的特征，我们认为它们也会有类似的行为
" 通过分析系统如何随时间变化的马尔可夫状态模型，所有这些相互作用被非常详细地揭示出来
在这种情况下，模型揭示了支持肽的主要锚的次要位点的重要性
这就是4号位的突出之处
“有人们知道的主要的、规范的锚，但是有这些次要的相互作用有助于结合和稳定性，”安图内斯说
“这些更难捕捉，但在这项研究中，4号位似乎起着非常重要的作用
当你对它进行变异时，它会影响肽的行为，因为它会脱离分子
" 研究人员模拟了MHC突变，看看它们会如何影响结合，并发现它们支持4位对复合物稳定性的重要性
莱斯大学根据模型制作的静电势图显示，一种主要的组织相容性蛋白质与一种从非典病毒中提取的肽结合
这种动态复合物可以触发免疫系统中T细胞的激活
莱斯团队发现了一种替代性结合残基(位于4位)的稳定影响，这种残基是他们研究的肽(位于顶部)和与SARS-CoV-2相关的肽(位于底部)共有的，是导致新冠肺炎病的原因
学分:卡夫拉基实验室/莱斯大学 “我们的计算方法能够预测突变的影响，然后通过实验进行验证，”合著者塞西莉亚·克莱门蒂说，她是前莱斯大学教授，最近成为柏林自由大学的爱因斯坦物理学教授
研究人员开发了一个两阶段过程来简化大分子原子尺度分析的计算复杂性
第一阶段使用一种叫做伞状取样的技术来加速对分子的初步探索
第二个探索阶段使用自适应抽样，其中模拟被驱动以加速马尔可夫模型的构建
“挑战在于这些磁流体力学是计算化学家可以模拟的相当大的系统，”阿贝拉说，他关于这个主题的研究形成了他博士论文的大部分内容
“我们必须进行一些近似，并利用这些方法的进步来向前推进
他说:“我们不是第一个研究解绑定的人，但是我们的工作比其他人更突出的特点是，我们在模拟中保持了完整的原子分辨率。”
“其他的工作使用一种被称为马尔可夫链蒙特卡罗的技术，而我们使用分子动力学，它让我们将时间纳入我们的计算来捕捉动力学
" 他们的方法可以应用于其他现有的三维模型肽MHC复合物
“从某种意义上来说，这是一项可行性研究，表明我们可以利用分子动力学，建立一个如此规模的系统的马尔可夫状态模型，”阿贝拉说
研究人员还指出，这项研究与当前抗击新冠肺炎的斗争有关，因为他们所观察到的SARS肽QFKDNVILL与SARS-CoV-2中的NFKDQVILL肽高度相似，在第2、4和9位具有相同的结合口袋
“这些结果表明，这两种肽都可以结合人类白细胞抗原-A*24:02，并提供抗病毒T细胞反应的靶点，鉴于目前的大流行，这是非常有趣的，”合著者格雷戈里·利泽说，他是医学博士安德森黑色素瘤医学肿瘤科的教授
“但这些结果也揭示了许多其他潜在的免疫目标，包括其他病毒，甚至人类癌症
" 卡夫拉基指出，长期合作者利泽和凯尔·杰克逊的实验工作对验证他们的模拟至关重要。凯尔·杰克逊是利泽实验室的研究生研究助理，负责制造突变蛋白质
Kavraki自己的实验室获得了国家科学基金会(NSF)的快速反应研究资助，以帮助鉴定SARS-CoV-2病毒蛋白片段作为疫苗开发的可能目标
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