作者埃里克·汉密尔顿，威斯康星大学麦迪逊分校 信用:CC0公共领域 在过去的十年里，科学家们发现了药物化学的一个怪癖:如果你给药物添加一个简单的单碳构件，它可以使药物更有效、毒性更低或更稳定
加入这个单碳甲基基团可以提高药物的疗效，这被称为“神奇的甲基”效应
尽管这个概念很简单，但是在药物中加入甲基并不容易
它可能需要苛刻的化学品，使用困难的条件，或涉及从零开始制备改良药物
但在新的研究中，威斯康星大学麦迪逊分校和制药公司默克的化学家揭示了一种简单、灵活的新方法，可以将甲基添加到一系列简单和复杂的分子中
经过数千次微型实验，科学家们发现，当被蓝光激活时，正确的化学混合物可以在室温下完成添加，从而对过程进行了重大改进
药物开发人员可以使用这项技术来测试候选药物是否可以用新的甲基基团进行改进，从而有可能将原本有希望的药物从垃圾堆中拯救出来
研究人员在《科学》杂志上发表了他们的发现
通常，新药失败是因为仅仅一种特性对现实世界来说不够好
例如，也许它在体内持续的时间不够长
“通常在那个阶段，如果你能用一个氢原子代替一个甲基，就可能解决最后一个到达终点的问题，”这项研究的第一作者阿里斯蒂迪斯·瓦西洛普洛斯说，他在UW-麦迪逊的香农·斯塔尔实验室当博士生时完成了这项工作
“这种新的反应很普遍，也很简单，你只需拿一种就在终点前卡住的药物化合物，试一试，看看它是否能改善那些重要的特性。”
" 碳和氢原子之间的键通常非常稳定，这使得它们不能以新的方式重组
因此，在药物的碳基骨架上添加一个碳基甲基需要某种方式来激活相关的原子
有几种屡试不爽的方法可以给化学反应增加能量
一种是从高能材料开始
另一种是加光
Vasilopoulos尝试了两种方法
在新泽西州的默克实验室，他进行了大约1000次微妙不同的实验，研究被称为过氧化物的活性化合物，它是高能甲基的来源，以及不同的吸收蓝光和紫光的化学物质
这些实验没有一个特别有效
“我回到麦迪逊，重新尝试我做过的一些实验，”瓦西洛普洛斯说
然后他偶然发现了一种他还没有尝试过的光敏化学物质
“就是这个给了我‘灵光一现’的结果
" 事实证明，偶然发现的分子有助于将光能传递给过氧化物，将其一分为二
然后断裂的过氧化物产生一个高能甲基和一个高能药物分子，两者都是称为自由基的化合物
激进分子就像化学闪电——他们寻找目标，然后用能量将其炸开
当这两个自由基找到彼此时，它们有时会结合起来，产生受欢迎的甲基化产物
通过调整反应条件，化学家可以平衡这两种化合物，以最大限度地提高最终产品的产量
但是，就像闪电一样，激进分子很难控制，也不总是能找到彼此
因此，在另一系列实验中，瓦西洛普洛斯发现，另一种物质——一种含镍原子的催化剂——可以用作模板，以更可预测的方式将两种自由基分子结合在一起，制成所需的产品
在几个概念验证实验中，该方法在各种分子中添加了甲基，效率从28%到61%不等
“我们使用的基质范围很广，从早期的积木，可能是一种可以转化为药物的简单结构，一直到可摄入的上市药物，”瓦西洛普洛斯说，他现在是芝加哥艾伯维制药公司的高级科学家
另一个挑战是指导甲基在化学主链上的位置
化学家发现在反应混合物中加入酸可以让他们对甲基的最终去向有所控制
酸使得氮原子附近的一些位置不太有利，这使得甲基更有可能附着在第二好的位置
许多药物化合物都有这样的氮原子，这使得这种策略可用于以可控方式修饰药物
“当阿里斯第一次向我提出这个项目时，我认为它成功的可能性微乎其微，”斯塔尔说
“现在他成功了，称之为‘神奇的甲基化’似乎是公平的
"
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