作者:埃里卡·克
宾夕法尼亚大学布罗克梅尔 α-突触核蛋白原纤维的化学结构，带有一个“样本”分子，显示为彩色球体，与先前确定的结合位点结合
宾夕法尼亚大学的研究人员最近展示了一种通过计算筛选和识别分子的新方法，这种方法可以开发成成像探针，用于研究与帕金森病相关的蛋白质
信用:E
詹姆斯·彼得森 对于美国每年诊断出的20万名帕金森病患者中的许多人来说，这种诊断通常只发生在出现震颤或言语困难等严重症状之后
为了更早地识别和治疗神经疾病，研究人员正在寻找新的方法来成像生物分子，在症状出现之前指示疾病的进展
一个这样的候选物，也是帕金森氏病的一个已知标志，是α-突触核蛋白团块的形成，尽管这种蛋白在20多年前就被鉴定出来，但追踪大脑中α-突触核蛋白聚集的可靠方法仍有待开发
现在，发表在《化学科学》上的一项新研究描述了一种识别分子的创新方法，这种分子可以帮助跟踪帕金森病的进展
由电子实验室的研究人员进行
詹姆斯·彼得森、罗伯特·马赫和弗吉尼亚·李，这项概念验证研究可能会改变研究人员筛选和测试新分子以研究广泛的神经退行性疾病的范式
研究这些类型的蛋白质聚集体需要新的示踪剂，即临床医生用来对组织和器官成像的放射性分子，用于正电子发射断层扫描
作为PET示踪剂开发领域的高级研究员，马赫和他的团队与迈克尔·J
福克斯基金会计划开发一种α-突触核蛋白示踪剂，但由于没有关于蛋白质结构的数据，他们无法找到具有足够选择性的候选蛋白来用作诊断工具
然后，随着α-突触核蛋白结构的首次发表和计算化学领域可用工具的增加，马赫和彼得森开始合作开发α-突触核蛋白正电子发射断层显像剂
通过结合他们各自在放射化学和蛋白质工程方面的专业知识，他们能够通过实验确定α-突触核蛋白上潜在的示踪分子能够结合的位置，这是帮助他们发现和设计α-突触核蛋白特异性分子的关键信息
在他们的最新研究中，研究人员开发了一种高通量的计算方法，使他们能够筛选数百万个候选分子，看看哪些分子将与α-突触核蛋白上已知的结合位点结合
基于以前发表的方法，他们的方法首先确定了一个“样本”，一个完全符合α-突触核蛋白结合位点的伪分子
然后，将样本与市售的实际分子进行比较，看看哪些分子具有相似的结构
然后，研究人员使用其他计算机程序来帮助缩小实验室测试候选人的范围
为了评估筛选方法的性能，科学家们从700万种被筛选的化合物中确定了20种有希望的候选化合物的一小部分，并发现其中两种对α-突触核蛋白具有极高的结合亲和力
研究人员还利用李氏集团提供的小鼠脑组织进一步验证了这一新方法
研究人员对他们的成功率印象深刻，并感到惊喜，他们将其归因于他们的搜索方法的特定性质
“当然也有一点运气，”彼得森补充道，“也许最大的惊喜是它的效果有多好
" 第一个作者和博士想到了用范例方法来解决这个问题
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研究生约翰“杰克”费里在华盛顿大学蛋白质设计研究所学习计算化学方法时，他是帕金森基金会夏季奖学金的一部分
彼得森说:“夏季奖学金旨在培训学生学习新方法，这些新方法可以应用于帕金森病的研究，而这正是这里所发生的事情。”
“杰克带回的想法形成了我的实验室和鲍勃·马赫的实验室通过计算来识别宠物示踪剂的巨大努力的基础
" 现在，作为一项大型多机构资助的一部分，彼得森、马赫、李和许多其他合作者准备从这一发现中吸取教训，开发帕金森氏症和其他神经退行性疾病的正电子发射断层显像示踪剂
“我真的认为这是一个游戏规则的改变，我们如何做宠物探针开发，”马赫说
“重要的是，我们能够在很短的时间内筛选出数百万种化合物，并且我们能够鉴定出大量可能与α-突触核蛋白有高亲和力结合的化合物
我们还将把同样的方法应用到其他重要但对该领域提出挑战的探测器的开发中
" 通过开发可靠的高通量工具，使用蛋白质结构的详细知识，未来努力的目标是找到新的示踪剂候选物，并在它们准备好进行测试时将其引入临床
彼得森在谈到拨款的时间表时说:“与通常情况相比，这当然是加速了。”
“这在工业界可能需要10到15年的时间，我们正试图在大约5年内完成
" 马赫补充说，这一努力是“宾夕法尼亚大学的工作方式”的完美范例，具有不同和独特技能的研究人员之间的合作使成功成为可能
他说:“宾夕法尼亚是一个很棒的地方，因为这里有很多有才华的人，他们有真正的合作精神，这是当今时代做科学所需要的。”
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