斯克里普斯研究所 信用:CC0公共领域 斯克里普斯研究化学家汉斯·雷纳塔博士
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亚历山大·阿迪贝克安博士
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，发现了一种高效合成一种有价值的天然化合物的方法，这种化合物被称为头孢菌素ⅰ，有望成为抗癌剂
通过这一点，他们能够理解细菌分泌物是如何阻断一种被称为蛋白酶体的分子机制的——这是许多现有癌症药物用来破坏肿瘤细胞的策略
他们发现cepafungin I在蛋白酶体上绑定的不是一个而是两个位置，从而产生了一个强大的结果
他们的报告发表在《细胞化学生物学》杂志上
雷纳塔说:“因为cepafungin I能够以两种方式与蛋白酶体结合，所以可以放大其作用。”
“我们表明，这种化合物与美国食品和药物管理局批准的化疗药物硼替佐米一样，能引起许多类似的下游生物反应，同时还具有某些特性，可以减少患者不必要的副作用
" 再造自然 Cepafungin I最初引起研究人员的兴趣是因为它作为一种抗真菌物质的用途，后来成为一种有前途的抗癌药物
它通过作用于蛋白酶体杀死细胞，蛋白酶体负责清除细胞产生的“垃圾”
当蛋白酶体的功能被阻断时，细胞被废物克服而死亡
但是，由于其复杂的分子结构，制造足够的化合物来研究其活性或使其最终用于药物已被证明是具有挑战性的
在化学领域，科学家寻求在尽可能少的步骤中创建所需的结构，从而节省成本和时间
但是对于复杂的化合物，这并不是一件容易的事情
斯克里普斯研究小组克服了这些挑战，只用了九个步骤就合成了这种化合物
相比之下，一种名为格列多肌动蛋白A的相关化合物在1992年分21步合成——这在当时被认为是一个里程碑
该团队能够通过使用某些酶来加速这一过程，这些酶能够构建该化合物的关键构件之一——氨基酸
然后，他们开发了其他创造性的化学方法来简化分子其他部分的结构，包括一个分支的脂质部分，后来发现它有助于化合物的有效活性
斯克里普斯研究所的研究生亚历山大·阿马图尼说:“与传统的化学方法相比，我们的方法在合成最终化合物时节省了许多步骤。”
安全的好兆头 创造出这种化合物后，化学家们发现，除了对蛋白酶体上的两个位点具有非凡的选择性之外，它没有显示出与细胞中其他蛋白质的任何不良交叉反应，这一特征可能使它成为更好的候选药物
三种蛋白酶体抑制剂——硼替佐米、卡非佐米和伊沙唑米——已经得到美国食品和药物管理局的批准
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美国食品和药物管理局用于治疗多发性骨髓瘤
“但这些药物有一些潜在的严重副作用，随着时间的推移，癌细胞可能会对它们产生耐药性，”合著者、斯克里普斯研究所化学副教授阿迪贝克安说
“需要替代的、更特异的蛋白酶体抑制剂
" 研究生安东·舒斯特指出，该团队的发现是由具有不同专业知识的实验室的密切合作实现的 “通过结合两个互补的技术平台——雷纳塔实验室的化学酶合成和阿迪贝克实验室的化学蛋白质组学——我们能够成功，”舒斯特说
“有机会与具有不同研究背景的科学家一起工作，让在斯克里普斯研究所工作变得特别令人兴奋
" 展望未来，科学家们计划继续对具有替代结构特征的类似分子进行结构导向设计，以寻找具有优异抗癌活性的有用化合物
阿马图尼说，他们开发的方法将使他们能够相对容易地改变结构的各个部分，从而可以进一步研究生物活性
“斯克里普斯研究所对转化研究的重视促成了这一发现，”阿迪贝克安说
“我们对进一步开发这种分子感到兴奋
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