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根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员的一项新研究，一种实验性免疫疗法可以暂时重新编程患者的免疫细胞，使其仅通过单次注射信使核糖核酸(mRNA)来攻击特定目标，类似于基于mRNA的新冠肺炎疫苗
研究人员的工作发表在今天的《科学》杂志上，他们用一种mRNA制剂展示了这种新方法，这种制剂可以重新编程T细胞——一种强大的免疫细胞——来攻击心脏成纤维细胞
心力衰竭通常部分是由这些成纤维细胞驱动的，这些成纤维细胞对心脏损伤和炎症的反应是长期过量产生纤维物质，使心肌变硬，损害心脏功能——这种情况被称为纤维化
在模拟心力衰竭的小鼠实验中，由重新编程的T细胞引起的心脏成纤维细胞的减少导致了纤维化的显著逆转
资深作者乔纳森·阿说:“纤维化是许多严重疾病的基础，包括心力衰竭、肝病和肾衰竭，这项技术可能是解决巨大医疗负担的一种可扩展和负担得起的方法。”
医学博士爱泼斯坦，宾州医学的首席科学官和执行副院长，佩雷尔曼医学院心血管研究的威廉·威科夫·史密斯教授
“但最显著的进步是能够为特定的临床应用改造T细胞，而不必将它们从患者体内取出
" 这项新技术基于嵌合抗原受体(CAR) T细胞技术，迄今为止，这项技术需要采集患者的T细胞，并在实验室对其进行基因重编程，以识别体内特定细胞类型的标记
这些特殊靶向的T细胞然后可以使用细胞培养技术进行繁殖，并重新注入患者体内以攻击特定的细胞类型
第一个CAR T细胞疗法是由费城宾夕法尼亚和儿童医院的研究人员开发的，并得到了美国政府的批准
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美国食品药品监督管理局在2017年用于治疗某些白血病——后来被批准用于治疗淋巴瘤——这种白血病来自一种叫做B细胞的免疫细胞
尽管CAR T细胞技术目前主要用于治疗癌症，并在许多原本无望的病例中取得了显著的效果，但其开发人员早就设想将这种方法用于其他疾病
事实上，爱泼斯坦和他的同事在2019年的一项研究中表明，标准的CAR T细胞方法可以用来攻击过度活跃的心脏成纤维细胞，并在心力衰竭小鼠模型中恢复心脏功能
然而，这种标准的CAR T细胞策略在针对人类心力衰竭或其他纤维化疾病时会有问题
成纤维细胞在体内有正常而重要的功能，尤其是在伤口愈合方面
通过基因重组攻击成纤维细胞的CAR T细胞可以在体内存活数月甚至数年，在此期间抑制成纤维细胞群并损害伤口愈合
因此，在这项新的研究中，爱泼斯坦和他的同事们设计了一种技术，用于一种更临时、更可控、程序更简单的CAR T细胞疗法
他们设计了编码靶向活化成纤维细胞的T细胞受体的基因，并将该基因封装在微小的气泡状脂质纳米颗粒中，这些纳米颗粒本身被位于T细胞上的分子所覆盖
这项技术对于目前在全球使用的新冠肺炎基因疫苗也至关重要
该研究的合著者、医学博士德鲁·魏斯曼(Drew Weissman)博士说:“标准的CAR T细胞技术包括在体外改造患者的T细胞，这种技术成本高昂，很难在常见疾病或不太富裕的国家推广使用。”
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宾夕法尼亚大学疫苗研究的罗伯茨家族教授
“在体内制造功能性CAR T细胞极大地扩展了mRNA/LNP平台的前景
" 注射到小鼠体内后，包裹的mRNA分子被T细胞吸收，并作为产生成纤维细胞靶向受体的模板，有效地重新编程T细胞以攻击活化的成纤维细胞
然而，这种重新编程是非常短暂的
mRNAs不会整合到T细胞DNA中，只能在T细胞中存活几天——之后T细胞恢复正常，不再以成纤维细胞为目标
科学家发现，尽管活动持续时间很短，但在模拟心力衰竭的小鼠中注射该mRNA成功地重新编程了大量小鼠T细胞，导致动物的心脏纤维化大大减少，并且在治疗一周后没有证据表明安替成纤维细胞T细胞活动持续的情况下，恢复了大部分正常的心脏大小和功能
研究人员正在继续测试这种基于mRNA的瞬时CAR T细胞技术，希望最终开始临床试验
除了爱泼斯坦和魏斯曼，其他合著者是黑格·阿加贾尼扬，博士
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主导疗法研究副总裁兼宾夕法尼亚大学心脏病学兼职助理教授；Hamideh Parhiz，PharmD，博士
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宾夕法尼亚大学医学研究助理教授
第一作者乔尔·鲁里克是一名博士
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爱泼斯坦实验室的候选人
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