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在唐氏综合征细胞中,全基因组的破坏模拟了一种类似衰老的状态

医学研究 2023-01-13 09:48:07

具有典型染色体数目的神经祖细胞在培养中显示出显著的向外迁移(上图)

左下方的培养物显示未处理的21三体细胞

右下方是用抗衰老药物处理过的细胞,它恢复了迁移

学分:麻省理工学院阿拉娜唐氏综合症中心 一项新的研究显示,在唐氏综合征,21号染色体的第三个拷贝导致正在发育的大脑的一个关键细胞类型的整个基因组的三维结构重组

由此导致的基因转录和细胞功能的破坏与细胞衰老非常相似,领导这项研究的科学家发现,他们可以使用抗衰老药物在细胞培养中纠正它们

加州大学圣地亚哥分校的新助理教授Hiruy Meharena说,这项发表在《细胞干细胞》上的研究因此将衰老确立为唐氏综合征未来治疗的潜在目标机制,他是麻省理工学院阿拉纳唐氏综合症中心的高级阿拉纳研究员

Meharena说:“有一种细胞类型特异性全基因组破坏,它与基因剂量反应无关。”

“这与衰老中观察到的现象非常相似

这表明21号染色体第三拷贝诱导的发育中大脑的过度衰老可能是唐氏综合征神经发育异常的关键原因

" 资深作者蔡丽辉(Li-Huei Tsai)说,这项研究发现神经祖细胞(NPCs)具有衰老的特征,这是显著而新颖的,但该研究团队为阐明细胞核内异常染色体数目(或称非整倍体)效应的潜在机制所做的大量工作证实了这一发现

麻省理工学院神经科学教授、阿拉纳中心主任、皮考尔学习和记忆研究所所长蔡微微说:“这项研究说明了就神经系统疾病的潜在机制提出基本问题的重要性。”

“我们开始这项工作时,并没有期望看到衰老是唐氏综合征翻译相关的特征,但这些数据是通过询问一条额外染色体的存在如何在发育过程中影响细胞所有染色体的结构而获得的

" 全球范围的变化 Meharena和合著者花了数年时间测量人类细胞培养物之间的差异,这些差异仅在于它们是否有第三个拷贝的21号染色体

来自志愿者的干细胞被培养成神经干细胞

在干细胞和神经干细胞中,研究小组检查了三维染色体结构、DNA结构和相互作用的几个指标、基因可及性和转录以及基因表达

他们还研究了基因表达差异对这些发育细胞重要功能的影响,例如它们在三维脑组织培养中的增殖和迁移情况

干细胞并没有特别的不同,但是NPCs基本上受到第三个拷贝的21号染色体的影响

总的来说,NPC中出现的情况是,第三个拷贝的存在导致所有其他染色体向内挤压,这与拥挤的电梯里的人必须在多一个人挤进来时缩小他们的姿态并无二致

这项研究中精心量化的“染色体内向”的主要影响是,每条染色体内的遗传相互作用更多,而它们之间的相互作用更少

细胞核内DNA构象的这些变化和差异导致基因转录和表达方式的改变,导致影响大脑发育的细胞功能的重要差异

被视为衰老 梅赫雷纳说,在这些数据出现的头几年,基因组变化的全部意义并不明显,但后来他读了一篇论文,显示衰老细胞中非常相似的基因组重排和转录改变

在证实唐氏综合征细胞确实具有如此相似的转录差异特征后,研究小组决定测试抗衰老药物是否能消除这种影响

他们测试了两种药物的组合:达沙替尼和槲皮素

这些药物不仅改善了基因的可及性和转录,还改善了细胞的迁移和增殖

梅赫雷纳说,也就是说,这些药物有非常显著的副作用——达沙替尼只在其他治疗方法效果不够时才给癌症患者使用——所以它们不适合试图干预唐氏综合征的大脑发育

相反,这项研究的一个结果可能会激发人们寻找更安全的抗衰老药物

衰老是细胞的应激反应

与此同时,前麻省理工学院生物学教授安吉利卡·阿蒙(Angelika Amon)与蔡崇信共同领导了Alana中心,多年的研究表明,非整倍体是细胞相当大压力的来源

因此,新发现提出的一个问题是,唐氏综合征神经干细胞的衰老样特征是否确实是非整倍体诱导的应激的结果,如果是,那应激到底是什么

这一发现的另一个含义是,脑细胞的过度衰老会如何影响唐氏综合征病患者的晚年生活

唐氏综合征人患老年痴呆症的风险比一般人要高得多,而且年龄要小得多

在很大程度上,这被认为是因为阿尔茨海默病的一个关键风险基因APP位于21号染色体上,但新发现的衰老倾向也可能加速阿尔茨海默病的发展

除了梅赫雷纳和蔡英文外,该报的其他作者还有阿萨夫·马尔科、维什努·迪利普、埃拉娜·洛克欣、格蕾丝·赤松、詹姆斯·穆拉霍、阿什利·沃森、塔克科、林赛·格林、法特玛·阿布杜罗布、什鲁提·伦加拉詹、马维亚·帕帕纳斯塔西乌和雅各布·贾菲

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