前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者的赖特染色骨髓抽吸涂片
信用:VashiDonsk/Wikimedia/CC BY-SA 3
0 根据费城儿童医院(CHOP)研究人员最近的一项研究，编码表面抗原CD22的信使核糖核酸的异常剪接导致这种蛋白在儿童B淋巴细胞白血病(B-ALL)中下调，使恶性细胞对CD22导向的免疫疗法产生耐药性
这项发现可以让肿瘤学家筛选新患者，看看他们的白血病细胞是否含有选择性剪接的CD22基因变异体，这可以揭示哪些患者可能对抗CD22治疗没有反应，需要替代治疗计划
这项研究发表在《血癌发现》杂志上
“癌细胞经常通过所谓的抗原逃逸来逃避免疫治疗，在这种情况下，癌细胞上的目标对免疫系统不再可见，即使后者被改造以最大化效力，”合著者安德烈·托马斯-蒂霍嫩科博士说
D
，CHOP癌症病理生物学系主任，宾夕法尼亚大学医学院病理学和实验医学教授
“随着越来越多的这些尖端方法成为前沿疗法，最重要的是在诊断时识别出可能无法应答或随着时间的推移产生耐药性的癌症患者
实现这一点的一种方法是密切关注异常的RNA剪接事件，就像我们研究中描述的那样
" 过继免疫疗法，即利用患者自身的免疫系统杀死癌细胞，是治疗B-ALL的一个突破
特别有效的是基于嵌合抗原受体(CAR)的疗法，如组织原亮氨酸和阿昔布烯西洛烯
这些疗法针对的是CD19，一种在B细胞表面大量存在的蛋白质
然而，尽管这些治疗取得了成功，但近一半接受抗CD19 CAR T细胞免疫疗法治疗的B-ALL患者复发，因为CD19从细胞表面消失
作为最后的手段，这些患者经常接受针对CD22的免疫疗法，CD22是正常和恶性B细胞特有的另一种表面蛋白
这些针对CD22的免疫疗法，如抗体-药物偶联物伊珠单抗奥加米星，也越来越多地被用作治疗B-ALL的一线疗法
然而，相当一部分接受伊珠单抗或抗CD22 CAR T细胞治疗的患者也会随着时间的推移而复发
与CD19一样，靶抗原的丢失似乎起着重要作用，但对CD22消失的机制仍知之甚少
知道尽管CD22 mRNA持续产生，CD22蛋白还是减少了，研究人员怀疑可能是选择性剪接事件在起作用，就像CD19阴性复发的情况一样
选择性剪接允许一个基因通过在不同点切割RNA序列来编码多种蛋白质，包括或跳过不同的外显子，即RNA的编码部分
尽管早期的研究表明CD22经历了选择性剪接，但是这些CD22亚型在免疫治疗中的作用还没有被确定
前CHOP儿科血液学-肿瘤学研究员郑思思医学博士和她的同事使用RNA测序，通过将200多个B-ALL样本的数据与多个健康骨髓捐赠者的数据进行比较，确定了在B-ALL中普遍存在的CD22转录本中的剪接变异
他们在B-ALL样本中发现了许多剪接变异体，包括一种涉及CD22外显子5和6跳跃的新同种型，以及几个涉及外显子2跳跃的变异体
跨学科研究小组随后描述了这些变体在免疫疗法耐药性中的潜在作用
他们发现，尽管拼接外显子5和6的CD22变体仍然能够定位于B细胞表面并维持功能性胞内结构域，但跳过这些外显子会导致一些抗体和CARs附着的部分蛋白质丢失
正如预期的那样，这降低了某些在临床前模型中显示出一定前景的免疫疗法的疗效
此外，研究人员发现外显子2跳过显著降低了所有CD22蛋白亚型的表达，并阻碍了所有抗体的识别，而不管它们的结合位点如何
结果，导致伊珠单抗对体外白血病细胞的杀伤较差
然后，他们将这一观察扩展到儿童肿瘤学小组AALL1621期临床试验中使用伊珠单抗治疗的儿童复发B-ALL样本的研究
研究人员观察到，跳过外显子2至6的CD22亚型在该患者群体中普遍存在
在一个病例中，它是唯一的CD22亚型，可以预见，该患者对伊珠单抗治疗没有反应
在另一名患者中，CD22外显子的跳过在治疗开始时是适度的，但随着疾病的进展而急剧上升
“伊珠单抗是我们用于儿童和青少年复发白血病的ALL免疫治疗设备中的一种重要药物，目前正在通过一线临床试验对新诊断的患者进行评估，”联合资深作者Sarah K
医学博士，CHOP血液恶性肿瘤项目主任，宾夕法尼亚大学医学院儿科副教授
“在我们的研究中发现的CD22变异体可能是伊珠单抗治疗反应与失败的预测性生物标志物，并为研究替代的基于抗体和细胞的免疫治疗策略提供了理论依据
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