图形摘要
信用:DOI: 10
1016/j
molcel
2021
10
028 根据发表在《分子细胞》杂志上的发现，西北医学的研究人员发现了一种罕见的基因突变背后的分子机制，这种突变会增加严重肝病的风险
这项研究由方德宇博士领导
D
霍斯默·阿伦·约翰逊病理学教授可能会揭示治疗这种疾病的潜在治疗靶点
α-1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症是一种罕见的基因突变，可增加患几种疾病的风险，包括严重的肝病
美国每3500人中就有一人
S
每年都被诊断为遗传疾病
AAT蛋白由肝脏制造，并进入血液循环，保护肝脏和其他器官免受感染
然而，AAT缺乏症会导致血液中AAT水平低，并在肝脏中积聚蛋白质，这可能危及生命
AAT缺乏症是由产生AAT的丝氨酸蛋白酶抑制剂1A (SERPINA1)基因突变引起的
在分子水平上，这种突变导致有毒的未折叠蛋白积聚在肝细胞——特化肝细胞——的内质网内，并触发细胞应激适应的n-未折叠蛋白反应
未折叠的蛋白质反应对于通过停止蛋白质翻译来恢复细胞的正常功能、降解错误折叠的蛋白质以及激活有益的细胞信号通路至关重要
然而，未折叠蛋白反应的失败会导致细胞凋亡或细胞死亡，以及对周围组织或器官的损伤——在这种情况下，就是肝脏
决定这种未折叠的蛋白质反应如何选择应激适应而不是凋亡的分子机制仍然未知
在目前的研究中，方和他的同事使用免疫荧光技术来研究诱导的肝病小鼠模型的肝细胞系
他们发现，在小鼠模型中，未折叠蛋白质的积累上调了代谢酶N6-腺苷-甲基转移酶-14的表达
METTL14还抑制C/EBP同源(CHOP)蛋白诱导的内质网应激适应凋亡
“肝脏特异性METTL14缺失的小鼠对急性药理学和AAT缺乏诱导的内质网蛋白毒性应激和肝损伤都非常敏感，”方说
研究人员随后将METTL14敲除小鼠模型与AAT诱导的肝病对照小鼠模型进行交叉，发现敲除小鼠模型仅存活14周
根据作者的说法，这表明CHOP蛋白的缺失保护了METTL14敲除小鼠免受蛋白毒性肝损伤
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