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小鼠细胞研究表明,纠正脱氧核糖核酸的紊乱有助于罕见遗传疾病的诊断和治疗

医学研究 2022-05-15 21:51:36

细胞分裂后层粘连蛋白B(蓝色)、层粘连蛋白A(红色)和层粘连蛋白C(绿色)行为的并列

层粘连蛋白C位于细胞核的中心,而层粘连蛋白A和B向边缘移动

学分:凯伦·雷迪和约翰·霍普金斯医学院 在一项对实验室培养的小鼠细胞的研究中,约翰·霍普金斯医学院的研究人员说,他们发现一种蛋白质有助于在细胞的“指挥中心”——细胞核——表面下形成结构网络,这是确保细胞内的脱氧核糖核酸保持有序的关键

新的实验区分了这种被称为层粘连蛋白C的蛋白质的作用,揭示了它在诊断和治疗与脱氧核糖核酸无序相关的各种遗传疾病中的用途,例如被称为早衰症的快速衰老疾病、肌营养不良和与这些和相关蛋白质突变相关的心脏疾病

“这些发现的影响可能超出已知的层粘连性疾病,因为层粘连蛋白C似乎对基因组组织非常重要

在这一点上,我们只是不知道层粘连蛋白C在基因组失调的其他疾病中是如何表现的。”

D

约翰·霍普金斯大学医学院生物化学助理教授

她继续说道,“很多人都很熟悉基因突变——或者遗传密码中的错误——会导致遗传疾病的想法

然而,高度无序的基因可能和突变一样会导致疾病

" Reddy指出,基因测试通常不考虑DNA是如何组织的机制,这可能是理解遗传疾病的重要基础

雷迪和她的研究团队发表了他们的研究结果,发表在11月11日

基因组生物学14

每个人类细胞的细胞核包含大约6英尺的紧密盘绕的DNA,这些DNA保存着身体每个结构和功能的遗传指令

为了保持细胞工作,这些DNA线必须被组织成可用的部分

附着在细胞核表面的层粘连蛋白通过抓住DNA片段来做到这一点,保持它们的分离和整齐

雷迪说:“层板创造的每一个隔间都像一个厨房用具抽屉,让刀、叉和勺子易于取用,更少使用的物品,比如在需要之前不要放在一旁。”

为了更好地理解层粘连蛋白如何影响细胞如何使用和组织其DNA,Reddy和她的团队使用荧光染料跟踪三种类型的层粘连蛋白——A、B和C——通过细胞分裂,当来自一个细胞的DNA被复制,然后在两个后代细胞之间分裂

雷迪说,虽然层粘连蛋白B在以前的研究中很容易区分,但层粘连蛋白A和层粘连蛋白C在历史上一直被视为重复蛋白,因为它们是由同一基因产生的

然而,越来越多的证据表明,A型和C型层粘连蛋白具有不同的作用

为了解决这些问题,雷迪的研究团队对小鼠胚胎细胞进行了基因工程改造,去除了产生层粘连蛋白B的基因或同时含有层粘连蛋白A和C的基因

然后,研究人员用显微镜观察层粘连蛋白的行为,以及细胞分裂时核DNA是否保持有序

研究小组发现,缺乏层粘连蛋白B的细胞中的细胞核DNA看起来与正常细胞分裂时几乎相同,这意味着层粘连蛋白B可能不是细胞分裂后重组DNA所必需的

然而,缺乏层粘连蛋白A和C的细胞中的核DNA并没有整齐地重组,变得缠结在一起,并且没有从其在细胞核内的正常区室中分离出来

“看起来在正常情况下组织良好的厨房里有一个喧闹的聚会,”雷迪在谈到缺少层粘连蛋白A和C的细胞时说

“事物不在它们的位置上,活跃和不活跃的脱氧核糖核酸链混合在一起,从细胞核边缘的层粘连中分离出来

" 接下来,研究人员使用了一系列专门的化学试剂来禁用小鼠细胞中的层粘连蛋白A或层粘连蛋白C,使它们能够独立测试每种蛋白质

没有层粘连蛋白A的细胞在细胞分裂后似乎能像正常细胞一样有效地重组

然而,在没有层粘连蛋白C的细胞中,核DNA组织再次陷入混乱

雷迪说,这种区别的一个原因在于层粘连蛋白C在分裂细胞中的行为

她的团队发现,当层粘连蛋白A和B快速结合到新形成的细胞核表面并开始抓取DNA片段时,层粘连蛋白C仍然分散在整个细胞核中,并保留了一种称为磷酸化的特殊分子标签

研究人员认为,这表明这种修饰的层粘连蛋白有助于在重组过程中引导脱氧核糖核酸就位

一旦DNA被组织起来,层粘连蛋白C就失去了它的分子标签,与细胞核边缘的层粘连蛋白结合

雷迪说:“不同的层粘连蛋白和脱氧核糖核酸有这种精致的编排,让事情变得正常。”

这些发现表明,可以开发新的测试来区分层粘连蛋白A和C,在筛查一些涉及层粘连蛋白或细胞核边缘其他蛋白的遗传疾病时,应该考虑这些测试

编码层粘连蛋白A和C的基因与遗传性疾病有关,包括三种形式的肌营养不良:家族性部分脂肪营养不良,一种导致脂肪组织异常分布的疾病;早衰症;和几种心肌疾病

研究人员指出,这些结果提出了几个新问题,包括层粘连蛋白在发育过程中组织和调节脱氧核糖核酸的作用

该团队希望确定当一种特定类型的层粘连蛋白被突变或破坏时,层粘连蛋白和基因组的行为,因为不同形式的层粘连蛋白之间似乎有一些串扰

他们还计划研究控制层粘连蛋白的细胞途径,特别是层粘连蛋白C,以进一步区分其在控制DNA中的重要作用

参与这项研究的其他研究人员包括来自约翰·霍普金斯大学医学院和新加坡A*Star研究所的容仙·王;维多利亚E

约翰·霍普金斯大学医学院的霍斯金斯、阿什利·梅伦德斯-佩雷斯和莫莉·戈登;圣路易斯的詹妮弗·C·哈勒

玛丽大学医学院和约翰·霍普金斯大学医学院

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