作者:劳伦斯·伯克利国家实验室的阿里亚·科夫纳 信用:Pixabay/CC0公共域 公平地说,在新冠肺炎大流行之前,很少有非科学家能说出一种病毒蛋白的名字
但是现在,全世界有数百万人可以命名非典冠状病毒2型的尖峰蛋白,其中一部分人甚至可以凭记忆画出尖峰病毒的一个很好的样子
这些纳米大小的结构受到了国际关注,因为在原子水平上理解病毒和免疫系统分子的样子是理解它们如何运作的第一步
一旦我们知道了它们的功能,我们就可以开发疫苗和治疗方法
致力于构建分子地图的科学领域被称为结构生物学,在原子分辨率下,它由两项主要技术驱动:x光结晶学和低温电子显微镜术
这两种方法都已经存在了几十年,但是如果没有最近的技术进步,特别是低温免疫的解决,快速开发和部署SARS-CoV-2疫苗是不可能的
由劳伦斯·伯克利国家实验室(伯克利实验室)的保罗·亚当斯领导的一个小组是这些进展的幕后推手
他领导着一个国际团队,创建并继续开发费尼克斯软件套件
这在世界各地被用来自动完成构建分子地图的关键步骤,科学家称之为“结构求解”
" 亚当斯也是伯克利实验室分子生物物理和综合生物成像部门的主任,他谈到了该软件的起源以及结构生物学家如何采取行动抗击这种流行病
Q
费尼克斯对新冠肺炎研究有什么贡献? 结构生物学在理解病毒和开发针对病毒的治疗方法方面一直发挥着重要作用
然而,它在新冠肺炎反应中的作用是至关重要的,而且应用得非常快
结晶学已被广泛用于尝试和理解病毒蛋白质,这些蛋白质实际上使病毒发挥作用
结构生物学社区已经能够观察这些蛋白质,它们的形状,并理解它们作为机器是如何工作的,然后使用这些信息来尝试并找出是否有小分子可能结合到这些蛋白质中的一些并阻止病毒
这是全世界的一项重大努力
并且,这些结构中的许多已经使用费尼克斯软件进行了分析
与此同时,病毒中的一些蛋白质不太容易通过结晶学来观察,包括我们都非常熟悉的尖峰蛋白
事实上,没有人能够用结晶学来描绘它
所有这些工作都是用电子显微镜完成的
这也是结构信息至关重要的地方,因为这是病毒外部的东西,可能是你的细胞首先看到的
因此,在大多数情况下,检测到尖峰蛋白会引发免疫反应,最终有望中和病毒颗粒
利用费尼克斯进行低温电磁已经成为许多研究的一部分,这些研究着眼于抗体如何与尖峰蛋白结合,以及尖峰蛋白的哪一部分是疫苗的良好目标
这就是费尼克斯真正做出的贡献
人们能够收集实验数据,并迅速获得答案,从而解释新冠肺炎感染的生物学,之后很快,他们就知道疫苗应该是什么样的了
如果科学家们不得不去开发一个完整的软件程序来进行这种分析,他们可能需要几年的时间才能完成他们在几个月内完成的工作
Q
最近使用的例子有哪些? 费尼克斯通常被用作病毒蛋白实验的一部分
专门从事抗病毒治疗的基列德制药公司的一些例子包括对一种关键的丙型肝炎酶(生物有机和药物化学快报,自然)和艾滋病毒衣壳蛋白(PNAS)的研究
该软件在冠状病毒尖峰糖蛋白的结构研究中也发挥了重要作用
对SARS-CoV和MERS(密切相关的冠状病毒株)的研究使用费尼克斯作为他们低温电磁分析的一部分,以揭示尖峰蛋白的不同结构排列,抗体如何与尖峰蛋白结合,并观察突变如何稳定蛋白以增加抗体反应。
其中一种突变形式的尖峰蛋白被用作生物技术疫苗(现在由辉瑞公司生产)开发中的关键成分
他们使用冷冻电镜,并与费尼克斯一起分析数据,以帮助BNT162b2核糖核酸的临床前开发,这已成为美国广泛使用的疫苗之一
S
抗击非典病毒
Q
晶体学是如何工作的,计算机程序起什么作用? 结晶学的第一步是对你感兴趣的分子的结晶版本拍很多x光照片
这些被称为衍射图案的图像告诉你分子的形状,因为它们向你展示了x光是如何被晶体中的分子衍射的
通常,数百甚至数千张来自同步加速器或其他x光源的图像需要被用来寻找特定的蛋白质晶体
这是大量的信息——通常是千兆字节的数据
几十年前,人们会手动完成这项工作,仔细研究所有的照片
然而,几十年来,一直有计算机程序执行这第一步,称为数据处理或数据简化
在数据处理步骤之后,这就是费尼克斯介入的地方
它从处理过的数据中提取信息,并将其转化为晶体中电子密度的图,然后用于构建结构的原子模型
这些模型是科学家用来帮助确定分子功能的,也是制药公司用来帮助开发新疗法和疫苗的
Q
在像费尼克斯这样的项目之前,科学家是如何进行结晶学的? 三十年前,许多解决结构问题的计算机程序是在单独的实验室中专门编写的
因此,人们会有自己开发的程序,这些程序通常针对他们试图解决的特定结构
但在当时,解决一个结构可能需要几年时间,所以花一点时间编码并不是什么大事
随着晶体学技术变得更好,结构生物学领域开始发展,很明显,我们需要能够使结构求解更加自动化的软件,并且能够得到更广泛的应用,所以科学家不需要每次都重新发明轮子
这就是我来自美国的挑战
K
首先在耶鲁,然后在伯克利实验室
在过去的20年里,我们与洛斯阿拉莫斯国家实验室、杜克大学和剑桥大学的同事一起开发了费尼克斯
现在,它已经被全世界成千上万的组织用于结晶学,并且越来越多地用于冷冻
很高兴看到费尼克斯被用来帮助解决国际数据库(蛋白质数据库)中发布的175,000个分子模型的30%以上,在过去的五年中,它已经达到了发布的60%
如今,这种软件速度非常快——通常它能在不到一天的时间内解决一个晶体结构
现在,它可以用于从低温电磁数据(另一种主要的结构生物学技术)中求解结构,尽管在费尼克斯的步骤可能需要几天甚至几周的时间,因为结构通常比结晶学中的结构更大、更复杂
我们每六个月发布一次软件套件的更新,我们每天都会发布一个新版本,所以它会不断改进
我们写《费尼克斯》的想法是,对于结构生物学新手来说,它必须易于使用,但对于解决挑战性问题的专家来说,它必须足够强大
这意味着它很容易下载并在日常电脑上快速运行
Q
结构生物学受到如此多的国际关注是什么感觉? 我要说一件事,不是针对我和费尼克斯的工作,但总的来说,我对结构生物学在试图理解和对抗病毒中发挥的作用印象深刻
令我印象深刻的还有,世界上有多少结构生物学家迅速转向研究这个问题,并一起合作
这意味着拥有一个伟大的社区
我们非常感谢联邦政府和工业界的资助,在过去的20年里,这些资助使费尼克斯的发展成为可能,使它能够在许多这样的研究中发挥作用
我认为过去的一年已经教育了更多的人关于什么是结构生物学,以及它如何成为医学的一个基本部分
我们已经看到科学以前所未有的速度提供疫苗,我们也有一些抗体疗法,但要建立一个对抗新冠肺炎病毒和未来病毒变种的武器库,还有很多事情可以做,也应该做
因此,我认为结构生物学和费尼克斯在未来几年将会发挥重要作用
不幸的是,我认为这还需要几年时间,但我真的很乐观,我们将能够破解这个难题,并拥有能够解决病毒生命周期所有阶段的疗法
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