由德克萨斯州高级计算中心Jorge Salazar制作
超级计算机模拟首次揭示了细胞的线粒体电压依赖性阴离子通道(VDAC)如何与己糖激酶-ⅱ结合(HKII)
细胞溶质酶己糖激酶(浅蓝色)的膜结合，随后在线粒体外膜表面与完整膜蛋白VDAC(深蓝色)形成复合物的艺术描绘
三磷酸腺苷(红色)被HKII磷酸化
这项基础研究将有助于研究人员了解癌症等疾病的分子基础
信用:哈龙
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以及其他人
俗话说，探戈需要两个人
对于研究细胞工作细节的科学家来说尤其如此
细胞内的蛋白质分子与其他蛋白质相互作用，在某种意义上，蛋白质与伴侣共舞，对信号做出反应，并调节彼此的活动
给细胞提供生命能量的关键是一种叫做三磷酸腺苷(ATP)的化合物从细胞的动力系统线粒体中迁移出来
这种电流流向细胞中需要能量的部分的关键是被称为己糖激酶-ⅱ的蛋白质酶(HKII)和线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道(VDAC)中的蛋白质之间的相互作用
超级计算机模拟首次揭示了VDAC是如何与HKII结合的
这项工作得到了德克萨斯高级计算中心(TACC)踩踏2系统的极限科学与工程发现环境(XSEDE)拨款的支持
XSEDE由美国国家科学基金会资助
这项关于蛋白质如何在细胞的动力系统线粒体外相互作用的基础研究，将有助于研究人员理解癌症等疾病的分子基础
“我们有强有力的证据表明它们相互结合，但我们不知道它们是如何相互结合的，”J
伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校伍德兰·黑斯廷斯生物化学捐赠讲座
“这是一个百万美元的问题
" Tajkhorshid于2021年6月在《自然通讯生物学》上共同撰写了一项研究
研究发现，当酶和通道蛋白相互结合时，通道的传导发生变化，并部分阻断ATP的流动
对TACC踩踏事件2系统的模拟揭示了这种结合
此外，在TACC的XSEDE分配的Ranch系统保存了研究数据的非现场永久文件存储
“如果不是因为XSEDE，我们就不会研究这些复杂的项目和生物系统，因为你根本负担不起运行模拟的费用
它们通常需要长时间的模拟，我们需要这些模拟的多个副本才能在科学上令人信服
没有XSEDE是不可能的
我们将不得不回去研究更小的系统。”
这项工作不仅对健康细胞，而且对癌细胞有更深的理解
基本上，一个细胞需要ATP来代谢葡萄糖
它利用“P”将葡萄糖转化为磷酸葡萄糖，给它一个细胞可以使用的“手柄”
己糖激酶-ⅱ使转化发生，结合在线粒体通道吞噬三磷酸腺苷并将其磷酸化
“我们展示了磷酸化如何影响这两种蛋白质之间的结合过程
这也通过实验得到了验证，”塔赫克斯希德说
VDAC通道对于ATP直接向己糖激酶的有效传递至关重要
“它可以像一把双刃剑一样发挥作用
对于一个健康的细胞来说，这很好
对于癌细胞来说，它也有助于细胞的生长和增殖，”他说
Tajkhorshid的团队开发了迄今为止最详细、最复杂的HKII和VDAC结合形成的复合物模型，将最高分辨率的全原子分子动力学模拟与更粗糙的布朗动力学技术相结合
包括膜在内，VDAC-HKII复合体的系统大小约为70万个原子
这大约是新冠肺炎病毒直径的五分之一
伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校国家卫生研究院大分子建模和生物信息学中心的博士后研究员坡-温超说:“我们的方法突出的是，我们实际上考虑了这种相互作用的细胞背景。”
踩踏2(左)和牧场(右)系统是由国家科学基金会(NSF)资助的极端科学和工程发现环境(XSEDE)的分配资源
信用:TACC 温解释说，他们的模拟设计始于这样一个假设，即外膜中的蛋白可能与发生相互作用，而位于细胞的另一个叫做胞质溶胶的部位
他们推测HKII应该首先结合到膜上，在膜上漂移，直到它到达VDAC蛋白
坐在膜上的VDAC已经被很好地模拟了，研究人员基于这一知识将HKII-VDAC复合体的模拟分解成三个部分，最初集中在HKII
为了研究HKII是如何与线粒体外膜结合的，他们使用了全原子分子动力学和他们的中心开发的一种工具，称为高移动膜模型(HMMM)，该模型处理膜相互作用
接下来，他们利用布朗动力学研究了HKII如何在薄膜上漂移以与VDAC相遇，从而在平面薄膜上的坐着的VDAC和漂移的HKII之间产生了许多相遇/碰撞事件
“然后我们用全原子分子动力学得到了一个更精细的模型和相互作用的具体大小来寻找这种特殊的蛋白质-蛋白质相互作用，”温补充说
这帮助他们找到了两种蛋白质中最稳定的复合物
“当我们开始这个过程时，这似乎几乎是不可能的，因为全原子模拟的时间跨度从毫秒到秒，”该研究的合著者南丹·哈洛伊说，他也是该中心的博士生
该小组开发了许多其他计算科学工具，包括常用的分子动力学NAMD
“这些计算非常昂贵，独立设置需要数百万美元
你需要使用我们的NAMD代码在并行超级计算机上运行，否则我们无法达到我们需要的时间尺度，”塔赫克斯希德说
“我们非常高兴TACC和他们不仅支持这项工作，而且支持我们的大部分项目和软件开发，调整软件并使其更快
TACC在支持我们方面做得很好，”塔赫克斯说
TACC科学家与美国国立卫生研究院大分子建模和生物信息学中心合作，不断优化NAMD软件，该软件目前被数千名研究人员使用
这项研究的下一步包括更雄心勃勃的系统，例如两个细胞的融合，这对理解大脑中的神经元如何相互发出信号很重要；以及像新型冠状病毒这样的病毒如何与宿主细胞融合
Tajkhorshid的团队在TACC获得了国家科学基金会资助的旗舰超级计算机Frontera的领导资源分配奖，以调查这些雄心勃勃的项目
Tajkhorshid说，他们“喜欢把我们的工作看作是一台计算显微镜，让人们可以观察分子系统和过程，分子是如何聚集在一起的，它们是如何运动的，以及它们是如何改变结构来完成人们通过实验间接测量的特定功能的。”
超级计算机在提供这种程度的细节方面是必不可少的，我们可以用它来理解疾病的分子基础、药物发现等等
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