西班牙国家研究委员会
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西班牙国家研究委员会(CSIC)加泰罗尼亚高级化学研究所(IQAC-CSIC)的研究人员进行的一项研究发现并合成了几种抑制最常见抗凝血药作用的分子
这种药物对于治疗有血栓风险的患者非常有用，但在许多情况下，当这些患者面临手术干预时，必须阻断其作用，以避免无法控制的出血
这些分子中的两个已经在老鼠实验中得到很好的结果，这可能是设计可能的药物的第一步
这些结果已经获得专利，并发表在《药物化学杂志》( ACS)上
概念证明于2018年作为热门论文发表在《Angewandte Chemie国际版》杂志上，其中研究人员使用了动态组合化学(DCC)系统，并获得了一种简单的分子，可以在体外抑制最广泛使用的抗凝血药物肝素的作用
在这项工作中，由加泰罗尼亚高级化学研究所Ignacio Alfonso领导的团队使用相同的方法进行了更广泛的筛选，这使他们发现了具有更大潜力的分子，这些分子已经在体外和小鼠体内进行了测试
“小鼠凝血试验表明，优化的分子是强有力的解毒剂，有可能用作肝素逆转药物，”研究人员解释说
肝素在临床上应用广泛，主要作为抗凝剂，但也作为抗病毒和抗癌剂
此外，随着新冠肺炎疫情的出现，它的使用更加活跃，因为它目前正被用于冠状病毒患者和孕妇产生的血栓的预防性治疗
“虽然它是最常见的抗凝血药物之一，但它并非没有危险，因此拥有一套有效和多样的解毒剂是至关重要的，”阿方索说
“肝素治疗在有血栓风险的患者中非常常见
然而，在某些情况下，会出现过敏反应或用药过量，从而导致明显的瘀伤甚至无法控制的出血，”研究人员强调说
“这对于需要紧急或意外手术(例如，在严重创伤或心血管事故后)的肝素治疗患者尤其重要
在这些情况下，抑制血液中的循环肝素对于避免因出血过多而引起的并发症至关重要，”Alfonso补充道
硫酸鱼精蛋白目前是中和肝素作用的解毒剂，但它是高分子量药物，因此它有缺点
迄今为止，市场上还没有抑制肝素抗凝血作用的小分子
“由于这种阴离子多糖的物理化学性质，寻找基于小分子的肝素解毒剂仍然是一个挑战，”阿方索说
在这项工作中，再次使用了基于动态组合化学的方法，该方法将用于特定应用的分子的选择、鉴定和制备结合在一个过程中，加速了新功能化合物的开发
肝素分子有限的结构信息和异质性使其成为动态组合化学中模型的良好候选，因为这种方法不需要靶分子结构的详细知识
“这项研究的结果强调了这种方法的成功
此外，在体外酶测定中发现筛选结果和肝素抑制之间有很好的相关性，从中可以获得少量具有良好活性的分子
从这组分子中，其中两个显示出比2018年获得的分子明显更好的体外活性，因此，在体内进行了测试，获得了优异的结果，”研究人员解释道
“这项研究对我们的方法进行了明确的验证，”阿方索总结道
因此，动态组合化学方法被证明是一个非常强大的工具，用于发现传统方法很难成功的未来药物开发中的新里程碑
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