加州大学伯克利分校
DUBTACs是异双功能分子，由通过接头与DUB募集分子连接的蛋白靶向配体组成
DUBTACs理想地用于稳定被蛋白酶体降解的活性泛素化蛋白的水平
鸣谢:野村实验室 一段时间以来，科学家们一直致力于开发针对许多人类疾病的新疗法这一重大挑战
这些疾病中的许多是由我们细胞中某些蛋白质的异常作用引起的，这些蛋白质被认为是“不可治疗的”，或者难以使用经典的药物发现方法作为治疗目标
一类主要的“不可降解”蛋白质是在细胞中异常降解和破坏的蛋白质，导致许多人类疾病，包括癌症、神经退行性疾病、代谢性疾病和数百种遗传疾病
这些蛋白质经常通过标记一种称为泛素的蛋白质链来破坏，泛素通过被称为蛋白酶体的“细胞垃圾桶”向细胞发出信号来破坏蛋白质
虽然这些蛋白质通过停止它们的破坏并稳定和增加被主动破坏的蛋白质的水平而在治疗上受益，但是用小分子药物对被主动降解的蛋白质进行靶向蛋白质稳定至今仍然是不可能的或“不可破坏的”
" 现在，来自化学生物学教授兼加州大学伯克利分校诺华-伯克利蛋白质组学和化学技术中心主任Daniel Nomura实验室的一组研究人员与诺华生物医学研究所的研究人员合作，报告了一种称为d Deubiquitinase靶向嵌合体(DUBTACs)的新治疗范式的发现，以解决靶向蛋白质稳定的挑战
DUBTACs是哑铃形分子，由一种化合物组成，该化合物与致病蛋白结合，并通过一个接头与另一种酶的化学募集剂连接，该酶称为去泛素酶或DUB
DUB从活跃降解的蛋白质中去除泛素链，从而防止它们被破坏并稳定它们的蛋白质水平
在发表在《自然化学生物学》上的新研究中，研究人员报告了DUBTACs如何稳定CFTR氯通道蛋白的突变形式，否则这种蛋白会降解，导致令人衰弱的疾病囊性纤维化
囊性纤维化被选为DUBTACs的初始测试病例，因为这种疾病是由CFTR通道中的突变引起的，该突变导致这种蛋白质变得不稳定并被积极降解，从而导致囊性纤维化病理
研究人员推测，针对突变CFTR的DUBTAC可以稳定和增加这种突变蛋白的水平，以恢复囊性纤维化患者的CFTR功能
该研究表明，与目前批准的疗法相比，CFTR DUBTAC恢复了囊性纤维化患者原代人支气管上皮细胞的氯离子通道功能
研究人员还表明，DUBTAC也可以应用于癌症
他们开发了一种DUBTAC来稳定肿瘤抑制蛋白WEE1激酶
WEE1激酶在许多肿瘤中被积极降解以促进癌细胞增殖
稳定癌细胞中WEE1激酶的水平可以阻止肿瘤生长
教授
野村证券表示:“我们相信，这种新的DUBTAC治疗平台可以用于开发一种新的药物，用于治疗许多人类疾病，包括癌症、神经退行性疾病和许多遗传疾病，方法是获得这些以前“不可降解”的蛋白质，这些蛋白质被积极降解以驱动这些疾病
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