物理科技生物学-PHYICA

强效抗生素的合成三浦直绪遵循不同寻常的化学途径

化学 2022-07-02 00:02:15

宾夕法尼亚州立大学 强效抗生素硫链菌素的合成使用了一种自由基SAM蛋白TsrM,其晶体结构显示在左侧,同时与铁硫簇和钴胺素结合。

这种晶体结构的新图像使宾夕法尼亚州立大学的研究人员能够推断抗生素合成过程中的化学步骤(右),因为甲基从一种叫做S-腺苷-L-甲硫氨酸的分子转移到TsrM中的钴胺素,再转移到底物色氨酸。

学分:宾夕法尼亚州立大学布克实验室 一种参与产生强效抗生素的蛋白质图像揭示了抗生素合成的不同寻常的第一步

宾夕法尼亚州立大学化学家领导的一项新研究详细描述了对这一过程背后化学的进一步了解,这可能使研究人员能够将这种化合物和类似化合物用于人类医学

宾夕法尼亚州立大学生物化学家、霍华德·休斯医学研究所研究员斯夸尔·布克说:“抗生素硫链脲对革兰氏阳性病原体非常有效,甚至可以针对培养中的某些乳腺癌细胞。”

“虽然它已被局部用于兽医,但迄今为止,它对人体无效,因为它的吸收性很差

我们研究了硫链普顿生物合成的第一步,希望最终能够劫持某些过程,制造出可能具有更好药物特性的分子类似物

重要的是,这种反应存在于许多其他抗生素的生物合成中,因此这项工作具有深远的潜力

" 硫链普顿合成的第一步包括一个叫做甲基化的过程

一种叫做甲基的分子标签,在许多生物过程中很重要,它被添加到色氨酸分子中,色氨酸是反应的底物

甲基化像色氨酸这样反应性不强的化合物的主要系统之一,涉及到一类叫做自由基SAM蛋白的酶

宾夕法尼亚州立大学化学系研究生、该论文的第一作者海莉·诺克斯说:“自由基SAM蛋白通常使用铁硫簇来裂解一种叫做S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)的分子,产生一个“自由基”或一个不成对的电子来帮助推进反应。”

“到目前为止,我们知道的一个例外是参与硫链菌素生物合成的蛋白质,称为TsrM

我们想了解为什么TsrM不做自由基化学,所以我们使用了一种叫做X射线结晶学的成像技术来研究它在整个反应的几个阶段的结构

" 在迄今为止所有已鉴定的自由基SAM蛋白质中,SAM直接与铁-硫簇结合,这有助于分裂分子产生自由基

然而,研究人员发现萨姆通常结合的位点在TsrM中被阻断

布克说:“这与其他任何激进的萨姆蛋白完全不同。”

“相反,与簇结合的SAM部分与色氨酸底物结合,在反应中起关键作用,这就是所谓的底物辅助催化

" 研究人员在1月16日发表的一篇文章中展示了他们的结果

18发表在《自然化学》杂志上

在解决这个结构的过程中,研究人员能够推断出硫氧还蛋白生物合成第一阶段的化学步骤,此时色氨酸被甲基化了

简而言之,来自SAM的甲基转移到TsrM的一个叫做钴胺素的部分

然后,在另外一个SAM分子的帮助下,甲基转移到色氨酸,再生游离钴胺素,产生甲基化底物,这是合成抗生素的下一步所需要的

“钴胺素是自然界中最强的亲核物质,这意味着它具有很高的活性,”诺克斯说

“但是底物色氨酸是弱亲核的,所以一个大问题是钴胺素如何被取代

我们发现一个精氨酸残基位于钴胺素下面,破坏了甲基钴胺素的稳定性,使色氨酸取代钴胺素并甲基化

" 接下来,研究人员计划研究其他钴胺素依赖的自由基SAM蛋白,看看它们是否以类似的方式运作

最终,他们希望找到或创造出可以用于人类医学的硫链菌素类似物

布克说:“就已知的钴胺素依赖的自由基SAM蛋白和自由基SAM蛋白而言,TsrM显然是独特的。”

“但是有成千上万个独特的自由基SAM酶序列,我们仍然不知道它们中的大多数是做什么的

随着我们继续研究这些蛋白质,我们可能会有更多的惊喜

"

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