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20年前，临床医生首次尝试通过在搭桥手术中向心脏注射成肌细胞来再生衰竭的人类心脏
尽管最初抱有很高的希望，此后进行了多项实验和临床研究，但对于各种修复受损心脏的尝试来说，结果都是中性的或略微积极的
然而，九位专家在《美国心脏病学院杂志》的最新评论《心脏修复和再生的基础和转化研究》中解释说，目前和未来的策略仍有希望产生临床再生心脏疗法
" 挑战是这样的:心脏病发作会杀死心肌细胞，导致削弱心脏的疤痕，通常会导致最终的心力衰竭
肌肉修复的缺乏是由于哺乳动物心肌细胞的增殖能力非常有限，除了在出生前后的短暂时期
在这次评审中，专家们——由简毅“杰”张协调，M
D
博士
D
阿拉巴马大学伯明翰分校生物医学工程系主任——专注于三个主题
首先是最近的几项临床试验，结果引人入胜
其次是目前使用细胞衍生产品如外泌体而不是肌肉细胞来治疗受伤心脏的趋势
对于第三个主题，作者讨论了未来可能的实验，即通过“逆转现有心肌细胞的时钟”，而不是试图注射外源性细胞，用心肌细胞代替心肌疤痕
这种努力试图扭转成熟哺乳动物心肌细胞无法增殖的情况
临床试验 其中一个有趣的临床试验涉及给杜氏肌营养不良症患者提供心脏球来源的细胞，这种疾病同时影响心脏和骨骼肌
心脏球来源的细胞是一种心脏基质/祖细胞，在患病心脏和骨骼肌中具有有效的免疫调节、抗纤维化和再生活性
HOPE-2试验给患有晚期杜兴氏病的患者反复静脉注射心脏球来源的细胞，这些患者大多数不能行走
初步结果显示了安全性，以及心脏参数的重大改善，例如左心室射血分数和左心室尺寸的减小
因此，HOPE-2是第一个评估细胞治疗的临床试验，该细胞治疗是通过针对任何心脏适应症的重复顺序给药方案进行的，是第一个评估静脉内心脏球源性给药的临床试验，也是第一个在非稳定型杜兴患者中产生治疗益处证据的临床试验
评论者说，这项试验的两个特点可能会改变未来试验的游戏规则:从侵入性心脏靶向细胞递送转向容易给药的静脉细胞递送，以及使用连续重复的细胞剂量
细胞衍生产品 经验表明，移植到心脏中的细胞不能大量存活，然而，尽管移植的细胞被物理清除，研究人员似乎在心脏功能方面有一些益处
这导致了一种假设，即细胞不是作为替代疗法，而是通过释放大量具有组织修复特性的生物分子作为内源性修复途径的助推器
这导致了使用细胞衍生产品而不是移植细胞的研究
这些生物分子——蛋白质和非编码核酸——大部分被包裹在细胞自然释放的小泡中
当囊泡——包括外来体——融合到受体细胞中时，生物分子可以调节信号通路
与活细胞相比，使用囊泡或外泌体的吸引人的特点是更简单的制造过程，控制质量和效力的能力，以及通过冷藏保存囊泡使给药更简单的可能性
囊泡细胞衍生产品的另一种方法是发现注射的干细胞可以通过释放生物活性分子作为短程旁分泌激素来促进心脏修复
这些分子不同于囊泡或外泌体中的生物分子
然而，评论者说，在早期试验中使用这些细胞衍生产品进行心脏修复之前，需要在产品的纯化、潜在的递送方式和重复剂量的适用性方面进行更多的实验
内源性心脏细胞增殖 最后的回顾主题展望了心肌细胞的内源性生成——换句话说，迫使现有的天然心肌细胞分裂，或者其他细胞变成心肌细胞
猪出生后只能再生几天的心肌
但是在这篇评论中描述的一项引人注目的研究中，研究人员在出生后一天通过切除左心室部分心尖来伤害心脏，然后在出生后28天诱发实验性心脏病发作
没有第1天切除的对照猪在第56天没有显示出心脏病发作损伤的修复
相比之下，出生后第一天做了切除手术，然后在第28天进行了实验性心脏病发作的猪，在第56天表现出心脏修复——特别是没有死心肌，这被称为梗塞
此外，这些猪的左心室中的心肌细胞数量在整个左心室中显著更高
这是第一项研究表明，大型哺乳动物的心肌细胞可以通过使用第一天的心脏损伤来延长新生窗口以再生心肌来诱导增殖和再生
“如果这种心肌细胞周期激活可以在新生儿中被激活，同样的信号通路也可以在成人中被激活，”作者写道，“这是非常有影响力和意义的。”
" 内源性生成的一种可能的替代方法是使用微小核糖核酸和附加因子将心脏成纤维细胞直接编程为心肌细胞
评论者说，诱导心肌细胞增殖还需要促进心脏血管生长的方法，以向新的心肌细胞提供营养和氧气
总之，作者认为心脏病发作后治疗的短期临床试验方法将使用像心脏球或细胞产品这样的细胞
评论者说，更长期的方法将着眼于“通过使心肌细胞细胞周期的“时钟倒转”或从成纤维细胞等其他细胞类型产生新的心肌细胞，更直接地使受损的左心室再肌化”
" “然而，这些策略的效率和安全性，特别是它们产生与天然对应细胞无缝结合的心肌细胞的能力，以及允许调节这些诱导的增殖事件以防止不受控制和有害的心脏生长的能力，在转向临床应用之前仍需要适当解决
"
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