塔夫茨大学 研究人员开发了携带基因编辑包的纳米粒子，专门用于小鼠肝脏，成功降低了血液中低密度脂蛋白“坏”胆固醇的水平
再加上早期的研究证明了向大脑或T细胞的输送，表明了高度靶向的基因编辑疗法的未来可能性
学分:塔夫茨大学 基因组编辑技术CRISPR已经成为一种强大的新工具，可以改变我们治疗疾病的方式
然而，当改变我们细胞的基因时，挑战是如何安全、有效地进行，并且特别针对需要治疗的基因、组织和器官
塔夫茨大学、哈佛大学布罗德研究所和麻省理工学院的科学家已经开发出独特的由脂质(脂肪分子)组成的纳米颗粒，可以将基因编辑机制包装并输送到肝脏
在今天发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中，他们表明，他们可以使用脂质纳米粒(LNPs)将CRISPR机制有效地输送到小鼠肝脏中，导致特定的基因组编辑和高达57%的血液胆固醇水平降低——这种降低只需一针就可以持续至少几个月。
根据疾病控制和预防中心的数据，高胆固醇问题困扰着2900多万美国人
这种情况很复杂，可能源于多种基因以及营养和生活方式的选择，因此不容易治疗
然而，塔夫茨和布罗德的研究人员已经修改了一个基因，如果它可以通过基因编辑关闭，就可以对升高的胆固醇提供保护作用
研究人员关注的基因编码血管生成素样3酶(Angptl3)
这种酶降低了其他酶——脂肪酶——的活性，这些酶有助于分解胆固醇
如果研究人员能够敲除Angptl3基因，他们就可以让脂肪酶发挥作用，降低血液中的胆固醇水平
事实证明，一些幸运的人的Angptl3基因有一个自然突变，导致他们血液中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇(通常被称为“坏”胆固醇)的水平持续较低，而没有任何已知的临床副作用
塔夫茨大学工程学院生物医学工程副教授、该研究的相应作者徐说:“如果我们能通过在其他人身上敲除angptl3基因来复制这种情况，我们就很有可能找到一种安全、长期的解决高胆固醇的方法。”
“我们只需确保将基因编辑包专门输送到肝脏，以免产生不必要的副作用
" 徐的团队能够在小鼠模型中精确地做到这一点
在单次注射填充了编码CRISPR-Cas9的基因和靶向Angptl3的单导向核糖核酸的脂质纳米粒后，他们观察到低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平分别显著降低了57%和29 %，两者都保持在较低水平至少100天
研究人员推测，这种影响可能会持续更长时间，可能只受到肝脏细胞缓慢更新的限制，这种情况可能会持续一年左右
研究人员说，胆固醇和甘油三酯的降低是剂量依赖性的，因此它们的水平可以通过在一次注射中注射更少或更多的低密度脂蛋白来调节
相比之下，一个现有的，美国食品和药物管理局批准的版本的CRISPR基因加载的低密度脂蛋白只能减少低密度脂蛋白胆固醇最多15
7%和甘油三酯16
据研究人员称，在老鼠身上测试时，这一比例为3%
打造一个更好的LNP的诀窍在于定制组件——聚在一起在基因周围形成气泡的分子
低密度脂蛋白由长链脂质组成，长链脂质具有被水吸引的带电或极性头部、指向包含有效载荷的气泡中间的碳链尾部以及它们之间的化学连接体
此外还有聚乙二醇，是的，甚至还有一些胆固醇——它在脂质膜中有正常的作用，可以减少渗漏——以更好地保存其内容物
研究人员发现，这些成分的性质和相对比例似乎对基因进入肝脏有深远的影响，因此他们测试了具有许多头、尾、接头和所有成分比例组合的低密度脂蛋白靶向肝细胞的能力
由于LNP制剂的体外效力很少反映其体内性能，他们直接评估了小鼠的递送特异性和效力，小鼠细胞中有一个报告基因，当基因组编辑发生时，该基因会亮起红灯
最终，他们发现了一种装载了CRISPR mRNA的LNP，它只照亮了小鼠的肝脏，表明它可以特异而有效地将基因编辑工具送入肝脏来完成它们的工作
低聚核苷酸是建立在塔夫茨大学早期工作的基础上的，徐和他的团队在那里开发了低聚核苷酸，其将基因导入细胞的效率高达90%
这些纳米颗粒的一个独特特征是在长脂质链之间存在二硫键
在细胞外，低密度脂蛋白形成一个稳定的球形结构，锁定其内容物
当它们在细胞内时，细胞内的环境会破坏二硫键，从而分解纳米粒子
然后内容物被快速有效地释放到细胞中
通过防止电池外的损耗，低噪声功率放大器在传送其内容物时可以具有高得多的产量
“CRISPR是治疗遗传病因疾病的最强有力的治疗工具之一
我们最近看到了第一个人体临床试验，通过LNP输送系统进行的CRISPR疗法可以系统地用于编辑人体内的基因
我们在开发的平台为临床翻译提供了巨大的潜力，”塔夫茨大学徐实验室的博士后研究员说
徐实验室的研究生扎卡里·格拉斯说:“我们设想，有了这个平台，我们现在可以使CRISPR成为一种实用、安全的方法，用于治疗广泛的肝脏疾病或紊乱。”
邱和格拉斯是这项研究的第一作者
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